HbeAg阴性乙型肝炎病毒感染机理的研究进展

　　乙型肝炎病毒（HBV）感染是严重威胁人类健康的问题，尤其在地方性流行区域如东亚和地中海地区。HBV在与宿主相互作用的过程中，形成了持续感染和逃避清除的精确机制，但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的开创性工作，使得人们逐渐意识到HBV变异可能是上述精确机制中相当重要的一部分。

　　在HBV感染的自然史中，伴随HBeAg的阴转往往是HBV病毒血症的消失或炎症的静息。但在一部分感染者中如重型肝炎患者，感染起始即为HbeAg阴性；另一部分感染者中如慢性肝炎患者，HBeAg阴转并不意味着炎症活动的停止。HBeAg阴性而存在HBV病毒血症的情形定义为HBeAg阴性的HBV感染。对其形成的原因，很多作者从HBV变异角度在分子水平上进行了深入的探讨。

　　1 转录水平

　　HBeAg前体翻译自3.5Kb的前C mRNA。前CmRNA转录受核心基因启动子（CP）控制和调节[2]。CP包括基本启动子（BCP）、上游调节序列（CURS）和负调节元件（NRE）。BCP以相对独立的作用调控着前CmRNA和前基因组mRNA的转录[3]。

　　迄今为止，BCP变异与HBeAg阴性HBV感染的关系已基本明确。首先，在研究HBeAg阴性HBV感染者时发现，BCP变异很常见，变异类型包括nt1752~1776区段内的点突变和不同长短长段的缺失，以T1762/A1764联合点突变最为常见[4]；在以HBV慢性感染者为对象，对HBV进行时间生物学研究时发现，T1762/A1765变异株具有明显的生存优势，表现为快速的优势积累，在炎症活动明显的慢性乙型肝炎患者中尤其如此；与此同时，虽然HBV病毒血症持续存在，HBeAg血清学状态已发生由阳到阴的转换。在体外实验中发现，T1762/A1764联合点突变影响前CmRNA的转录效率，使得该mRNA转录水平下降至1/5～1/3[7～9]；关于是否影响前CmRNA的转录起始的精确性，有两个相互矛盾的结果：一者认为T1762/A1764变异使得前CmRNA的转录起始位点飘移6～10个核苷酸[8]；另一个结果显示前CmRNA的5’端是一致的[9]。结果间矛盾的原因尚不明确。检测蛋白表达时发现，T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%，这与早期的临床研究结果似乎并不吻合；后来的研究认为HBeAg检测方法的敏感性造成了体外实验与临床研究的差异[10]。

　　与此同时，T1762/A1764变异株却导致HBV复制效率和核心抗原表达水平提高[7～9]。HBeAg表达降低的同时病毒水平增加，其中的原因仍不明确，但最近的一项实验结果似乎给出了部分答案。体外包装实验证实，HBeAg前体可以干扰HBV的包装过程；由于HBeAg前体与 hBV核心蛋白结构上的相似性，在核心蛋白与前基因组mRNA进行装配的过程中，HBeAg前体也可被误装配，但无法进行下一步的逆转录和复制过程[11]。因此HBeAg前体是影响HBV包装、复制的原因之一。所以，T1762/A1764等影响到HBeAg前体形成的变异株可使HBV变异株复制水平提高。这也部分解释了T1762/A1764变异株在慢性HBV感染者中的优势积累现象。至于T1762/A1764变异株使得HBV核心蛋白增加的原因，可以推测，T1762/A1764变异时，可能因为HBV核心基因启动子内调节两个3.5Kb mRNA转录区域的活性比失衡，造成前基因组mRNA转录增多，从而在转录水平上影响HBV核心蛋白的表达。

　　HBV BCP 变异对宿主的影响目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764变异株在各类HBeAg阴性HBV感染者中的普遍存在，因此BCP变异株相对于野株的毒力大小尚不能确定；虽然此类变异株能引起HBV复制效率和核心蛋白表达水平提高，但其对宿主免疫状态的影响仍未有实验结果证实。至于BCP变异株对干扰素治疗的反应，目前的证据还很不足[12]。鉴于T1762/A1764变异株在慢性肝炎患者存在优势积累现象，因此在判断干扰素疗效时，HBeAg阴转可能是个假象。所以，需要，更精确的疗效判断标准。

　　由于CURS和NRE对HBV bCP的活性具有较强的调控作用[2]，两个区段是否存在影响前CmRNA转录的变异，尚缺乏足够的证据，有待于进一步研究。

　　2 翻译水平

　　在翻译水平上影响HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因变异，包括A1896即前C终止密码子变异和前C起始密码变异[13]。A189

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