联合作用特征评价

　　7　多药物联合作用计算机分析法

　　很多药物往往不能用较大剂量治疗疾病，但为了要达到较好的治疗效果常需合并用药。徐端正提出多药物合并指标Q（x）及95％可信限［35］，在计算机上对所有反应水平(1％～99％)进行评价，多药物的合并公式：

　　（p1／D1x＋p2／D2x＋pn／Dnx)Dcx＝Q（x）

　　d1／D1x＋d2／D2x＋…dn／Dnx＝1

　　应用Bliss法可求出几个药物在合并前后的任何反应水平x％的等效剂量D1x、D2x、…Dnx及Dcx，利用计算机可绘出Q（x）曲线，Q（x)的标准误公式可用函数方差原理导出。其中Scx2为Dcx的估计方差，Six2为Dix的估计方差。利用Q（x）的95％可信限公式：Q（x）±1.96SE〔Q（x）〕，绘出以Q（x）曲线为中心的两条95％可信限曲线，在上、下限曲线范围内包含水平线Q（x）＝1为相加作用。

　　Finney在1962年最先提出，Plummer和Short后又加以改进的多药物联用的计算机分析模型［36］，区分相加作用中的协同还是拮抗，适用于质反应或量反应(经概率单位或对数转换)资料，不须预先掌握精确的等效剂量信息，对数剂量-反应曲线不再拘泥于平行关系，对单药或具有相同效应的多药合用同样适用，具体表达式为：Y＝β0＋β1lg［A＋P·B＋β4（A·P·B)1／2］。Y是反应，A、B为两药的剂量，P为相对效率，可由lg（P）＝β2＋β3lg（B′）求得，B′－B－A／P＝0。如两药曲线平行，β3＝0，P为常数。β4＞0判为协同，β4＜0拮抗。对β4应作是否等于0的显著性检验。

　　8　参数法分析多药物联合作用

　　郑青山、孙瑞元根据靶体动力学原理［37］，引入药物等效性检验法，建立新的数学模型Q＝（E0-Ee)／｜Ee·W－sx·T｜分析多药物联用效果，其中E0为药物联用实测效应拟合值，Ee为联用药效期望值，W为专业等效标准，一般在临床试验和整体实验中为0.1，体内实验为0.05，生物利用度实验为0.2。sx为E0和Ee共同标准误，T是单侧t0.05值，分析用的一组Q值来自于各种水平的剂量-效应关系。本法适用于能用Hill方程进行拟合，且质反应Emax固定为1（100％）的数据。所得结论综合了专业标准和实验室误差的因素，有效地分析多种类型联用数据，不受联用药物数目和是否作用于受体的限制。

　　9　合并用药的定量分析法

　　戴体俊(1998)建议采用如下公式评价合并用药的效果［38］：

qA＝EA＋BVsEA　　　（1）

qB＝EA＋BVsEB　　　（2）

qC＝EA＋BVsEA＋Ab(EB＋Ba)　　　（3）

　　VS表示用药前后的效应做显著性检验。（1）式若EA＋B大于(小于)EA，且qA的P值＞0.05，定义为B药对A药无关；P＜0.05认为A药被B药协同(拮抗)。（2）式亦然。（3）是针对A、B两药而定的。按等效剂量合并法将A、B合并为一药A＋Ab（B＋Ba)，再将其实测效应EA＋Ab(EB＋Ba)进行比较。

　　以上罗列各法对联合作用进行定性或定量评价，均有各自的使用范围和优缺点。联 合作用特征又可随观察指标(如ED50、死亡率、麻醉以及生理、生化等指标)不同而有差别，实验结果不宜任意外延。具体应用时须严格根据条件选择合适方法。在基础理论研究中［39～41］，更多的是从细胞分子水平或在药代动力学模型上进行评价。

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