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喹诺酮类药物的耐药机制及常见不良反应 |
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有10个点突变异致氨基酸被替代而引起高度耐药的发生。其中ser-83的替代最常见。在大肠杆菌基因序列上残基67-106区域最常发生突变，被称之为喹诺酮药物的耐药区（QRDR，quinolon resistance determining region）。
金黄色葡萄球菌DNA螺旋酶与大肠杆菌DNA螺旋酶相似，但gyrA亚基上的喹诺酮类药物的耐药区（QRDR）是位于残基暗68-107区域，其中84～88区域的突变与耐喹诺酮类药物关系最为密切。在药物的压力下，ser-84(相当于大肠杆菌的ser-83)最易发生突变。
喹诺酮类药物的耐药基因均发生在染色体上。到目前为止还没发现有质粒介导喹诺酮耐药基因发生突变的报道。由于喹诺酮类药物可以抑制质粒的接合，在低于MIC的药物浓度下某些质粒可以从细菌中被清除。
3.2 细胞膜通透性的改变
3.2.1 细胞膜屏障及药物的转运方式
药物的吸收、分布、生物转化及排泄各个过程都涉及其细胞膜的转运。药物穿越细胞层时，必须先通过细胞膜屏障。药物穿过细胞膜主要有主动转运(载体媒介的转运)和被动扩散(顺流转运)两种方式。
1.主动转运具有高度选择，可为同类物所竞争，需耗能量，有饱和现象，并能逆电化学的梯度而转动。被动扩散过程时药物从浓度高的一侧向对侧扩散，其扩散速度与膜两侧的浓度梯度及药物的脂／水分布系数成正比。
2.膜蛋白的作用
细菌细胞膜上的蛋白在能量的支持下可以将药物选择性或无选择性地排出细胞外，也可称之为药物的主动排出系统。在多种细菌中均己发现各种各样的主动排出系统。由于膜蛋白可将抗菌素主动地排出菌体或由于细胞膜通透性的下降引起对药物的吸收减少，以致细胞内的药物浓度达不到有效抗菌水平而使细菌产生耐药。
细菌能够改变细胞膜的通透性阻止抗菌素进入菌体抵达作用靶位，细菌细胞外膜的这种屏障作用与外膜的膜孔（porin）蛋白有关。porin蛋白组成的充满水的传送膜通道能让亲水性溶质类抗生素穿过细胞外膜进入菌体；细菌亦可通过改变外膜porin蛋白的组成或数量而改变其通透性，对抗菌素产生耐药。已被证实：外膜功能缺损的变异株其porin蛋白的数量明显减少。有人用凝胶电泳方法对环丙沙星耐药绿脓杆菌的外膜蛋白进行外膜porin蛋白的分子电泳分析，发现在耐药的菌株中31～32千道尔顿（KDa）区的蛋白带消失或减少，将此菌株在平皿上进行多次传种后又获得敏感性的菌株，进行电泳结果发现可见上述蛋白带，证明细菌的耐药性与外膜的porin蛋白的改变有关。
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