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自发性高血压大鼠苯丙氨酸代谢动力学异常 |
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常有关的疾患”的假设［2］。本文以SHR为主要研究对象，测定一次静注苯丙氨酸后其药物动力学变化规律及组织对苯丙氨酸的摄取。通过与其相应的正常血压对照大鼠Wistar京都种大鼠(WKY)进行比较，以探讨在SHR这种以遗传性高血压为特征的高血压大鼠模型中苯丙氨酸的代谢特点，并进一步验证上述假设的正确性及可靠性。
材料与方法
1.动物：SHR及WKY各10只，雌、雄各半，鼠龄3～4月，体重SHR雄性为(263±33) g，雌性(191±16) g；WKY雄性(269±31) g，雌性(216±32) g。以上大鼠均系自日本岛根医科大学引种后在我所动物房繁育的后代。大鼠饲养于温、湿、光照人工控制的动物室内，每天喂以鼠用颗粒饲料及自由饮用自来水。
2.方法：大鼠于动力学实验前在清醒状态下测量尾动脉收缩压及脉率。测量血压前大鼠置恒温箱内40 ℃预热10～15min，血压测量采用CRS-Ⅲ型大鼠电脑血压心率仪。
大鼠i.p.20%乌拉坦(1mL/kg)麻醉后，分离左侧颈总动脉及右侧股静脉，分别插管。颈总动脉插管供收集血样用。股静脉插管供注射药物用。大鼠于静注［3H］苯丙氨酸后1\,2\,3\,5\,7\,10\,15\,20\,30\,45\,60\,90及120min时从颈总动脉放血3滴，前1滴弃去，后2滴精密称重。最后一次采血后从股静脉注射饱和氯化钾溶液处死大鼠。剖取脑(皮层)、心、肝、脾、肺、及肾(皮质)各40 mg左右，精密称重。所有血样及组织样品分别置于闪烁瓶内，加入高氯酸0.1 mL和过氧化氢0.2 mL，盖上内盖，于80℃保温1 h，冷却后加入闪烁液10 mL。闪烁液由60%二甲苯、40%乙二醇甲醚和0.6%丁基PBD组成。样品置液体闪烁计数器中计数1 min，所得计数换算成单位重量血液或组织的放射性计数，用于动力学计算及比较组织对放射性标记物的摄取。
3.试剂与仪器：DL-［3H］苯丙氨酸购自中国科学院原子核研究所，放射性比强度38.85×1010Bq/mmol,放化纯度95%，临用前用生理盐水调节至每10 μL溶液含100 000 counts·min-1，大鼠注射容量为1 mL/kg。其余试剂均为分析纯级。放射性计数采用Packard TRI-CARB 4530液体闪烁计数仪。
4.动力学计算：采用上海第二医科大学尹忠明编制的PK-GRAPH程序在386微机进行曲线拟合计算。部分数据用中国科学院计算中心编制的3P87程序复核。两种程序拟合结果基本一致。
有关数据以±s表示，各组数据间差别采用双侧t检验进行比较。
结 果
SHR及WKY尾动脉收缩压分别为(25.2±2.1) kPa(189±16 mmHg)及(16.0±1.0) kPa(120±8 mmHg),脉率分别为(400±50) bpm及(430±40) bpm。SHR血压显著高于WKY(P＜0.01)。两组大鼠间脉率相差不显著。
一、苯丙氨酸的药物动力学：
静注［3H］苯丙氨酸后SHR及WKY单位重量(mg)血液中放射性计数(counts·min-1)呈双曲线指数型随时间而衰减(见图1)。
Fig 1 The hyperbolic curves of phenylalanine in spontaneously hypertensive rat (SHR) and Wistar Kyoto rat (WKY)
图1 自发性高血压大鼠(SHR)和Wistar Kyoto rats (WKY) 静注苯丙氨酸的双指数
清除曲线
表1 苯丙氨酸在大鼠的药物动力学参数
Tab 1 The pharmacokinetic parameters of phenylalanine in rat (±s,n=10)
A α
min-1 T1/2β
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