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内毒素诱发肝硬化大鼠发生肝性脑病的实验研究 |
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encephalopathy; Ammonia
慢性肝病晚期(肝硬化)所发生的肝性脑病多属于慢性复发性脑病［1，2］，常常在诱发因素存在的情况下发生。能够诱发肝性脑病的因素很多，其中各种类型的感染是临床上常见的诱因。
严重的慢性肝病患者由于机体的抵抗力及免疫力下降，机体对外界不良刺激的敏感性增加，因此，当局部发生某种感染时极易合并毒血症，譬如：内毒素血症、脓毒血症等。然而，严重感染时所形成的内毒素血症是否与肝性脑病的发生有关，因缺乏实验依据不能定论。为此，我们在实验性肝硬化基础上，采用腹腔小剂量内毒素注射造成内毒素血症，诱发肝性脑病发生，以此探讨其内在机制。
材料与方法
(一)动物：采用雄性Wistar大鼠。体重230～250g。本校动物实验中心提供。
(二)肝硬化模型复制：采用本室已建立的方法进行［4］。大体方法：用40%的四氯化碳油溶液每隔3 d行背部皮下注射，同时辅以低蛋白、低胆碱、高脂肪、高醇饮食。实验第6周时早期肝硬化形成；实验第9周时进入中晚期肝硬化阶段。
(三)小剂量内毒素注射诱发肝性脑病：肝硬化动物于实验第9周时行腹腔一次性小剂量注射大肠杆菌内毒素(lipopolysaccharide,E.coli.,LPS，上海第二军医大学微生物教研室研制，批号9503)。注射剂量：300μg/100 g体重。注射后1h、2h、3h、4h分别测定大鼠脑电图(EEG)及观察动物一般行为状态变化，以此判断有无肝性脑病的发生［3］。为进行对照，另设单纯内毒素注射组(正常大鼠腹腔内注射同等剂量的内毒素)、正常对照组及肝硬化对照组，后两组腹腔内注射同等剂量的无菌生理盐水。
所有动物均于同一时间注射，注射前禁食过夜。注射后4h行乙醚麻醉术，腹主动脉采血、活体组织取材分别测定血浆内毒素含量、血氨含量、血胰高血糖素及胰岛素含量、血浆及大脑皮层匀浆谷氨酰胺含量。
(四)统计学处理：实验数据采用t检验、t′检验及直线相关回归分析处理。数据以均数±标准差(±s)表示。
结 果
(一)内毒素注射前后动物一般情况及脑电图变化：内毒素注射前，动物一般状态良好，反应灵敏，肝硬化动物与正常动物相比无明显差别，脑电图正常(图1)。内毒素注射后3h，肝硬化动物出现步态蹒跚，捕捉反射、疼痛反射迟钝甚至消失，40%的动物出现运动能力的丧失，3～4h脑电图出现显著改变，类似与临床上肝性脑病的EEG变化(图1)：脑电频率变慢，7～8次／s，重者仅4～5 beats／s，电压增高，150～270μV，甚至可达300μV以上。肝性脑病发生率约为80%。内毒素对照组动物在注射内毒素后活动也减少，但反应良好，EEG显示基本正常(图1)。
(二)血浆内毒素水平及血氨、血浆胰高血糖素含量变化：注射内毒素后4h，正常动物及肝硬化动物血浆内毒素含量都明显高于正常，且内毒素对照组与肝硬化加内毒素组相比其数值间的差值无明显差异。肝硬化动物注射内毒素后血氨水平明显升高(表1)，几乎是正常动物血氨水平两倍以上，而单纯肝硬化动物及内毒素对照组动物血氨水平虽略有上升，但无明显差异(P＞0.05)。血氨含量变化与血内毒素水平呈正相关(r＝0.5025，P＜0.05)。肝硬化动物注射内毒素后，胰高血糖素水平剧烈升高，达到正常动物的10倍以上，而内毒素对照组动物仅呈轻度升高，且无明显差异。血浆胰高血糖素与内毒素水平之间也呈正相关(r＝0.4622，P＜0.05)。
(三)血及脑匀浆谷氨酰胺含量变化：血及脑匀浆内谷氨酰胺的变化主要以注射内毒素后的肝硬化动物表现明显。血、脑匀浆谷氨酰胺水平皆呈上升趋势，尤以脑匀浆为著(表2)。
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