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遗传性非息肉病性大肠癌基因研究进展 |
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刘硕 陆萍 宫恩聪
大肠癌(colorectal cancer， CRC)是最常见的恶性肿瘤之一，近年来其发病率呈上
升趋势。环境因素及遗传因素在其发病过程中起重要作用。遗传因素导致的大肠癌主
要有两种，其一是家族性大肠腺瘤息肉病(FAP)导致的大肠癌，约占CRC总数的1%；
其二是遗传性非息肉病性大肠癌综合征(herediary nonpolyposis colorectal cancer， HNPCC)，
约占CRC总数的15%~18%，亦有报道占5%左右［1，2］。HNPCC是一种常染色体显性遗传
性疾病［3］，其发病特点是：(1)早期发生大肠癌；(2)大肠以外多器官受累［4］。HNPC
C缺乏明显的临床及病理学特点，给早期发现及诊断带来一定困难。Toshlaki Watanbe等
近来报道在HNPCC患者发现的73例息肉中，有37例平坦型腺瘤息肉，因而认为平坦型
腺瘤可能是部分HNPCC的癌前期病变［5］。
HNPCC的国际通用诊断标准(amsterdam criteria)是在一个家系连续2代的亲属中有
3名以上大肠癌患者，且至少有1名患者在发病时年龄小于50岁。在部分HNPCC家族
中，大肠以外的器官如子宫、卵巢、胃、肾等消化及泌尿生殖道也易发生恶性肿瘤［6］。
我们就HNPCC的研究状况、基因定位、基因结构、功能、常见的基因突变方式、检测
基因突变常用方法及探索性治疗作一综述。
1 HNPCC的简单回顾
自从1895年Aldred Warthin s报道第1例家族性大肠癌至今有整整100多年的历史了［6，8，9］，
但Aldred Warthin s的报道在当时并未引起重视。直到1966年，又有人报道两个类似
家族，才又一次引起了人们的关注，并将其命名为癌家族综合征，不久又改称HNPCC［6，10］。
近年来，遗传易感性基因一直是遗传学家研究的热点。早在六、七年前，芬兰赫
尔辛基大学的著名遗传学家Albert de la chapelle教授及其合作者便开始了这项工作。他
们在发现FAP与遗传易感性相关的同时，也发现一些没有息肉等明显特点的结肠癌患
者，同样具有遗传易感性，且占大肠癌发病总数的5%~15%［2，5］，而FAP仅占1%。由
于同一家族的成员受饮食、环境因素的影响相似，这些非FAP患者的遗传易感性还显
得缺乏说服力。1989年，Vogel-stein和de la Chapelle决定合作研究这些家族是否存在遗
传易感性［7］。
2 HNPCC基因定位及功能探讨
协作组最初将工作重点放在确定来自癌家族的结肠或其它器官的癌瘤是否与p53、
DCC、APC等与结肠癌发生相关的基因有关。连锁分析表明这些基因与HNPCC的遗传易
感性无关。接着他们把焦点放在一个大家族上，结果又一无所获。恰在这时，一个27岁
的癌家族成员患了结肠癌。患者年龄之轻，使他们又一次充满了信心。此时法国的
Jean Weissenbech研究组和James Weber等［11］研究出一组新的DNA标记，即微卫星DNA
(microsatellite DNA)，它是大量随机分布于整个基因组中的串联重复序列，可作为常见
遗传病易感性基因定位的理想标记。Bert Volgelstein和Albert dela Chapelle等人研究了345
个微卫星标记后，发现在两个家族中HNPCC基因与D2S123均未见重组，提示其紧密连
锁。D2S123尚未确切定位，但研究发现其位于D2S5远端5cM，且D2S5已经原位杂交、
连锁分析和体细胞杂交定位于2p15-16，因而将HNPCC基因之一定位于2p15-16,暂时命
名为FCC，后又改名为hMSH2［11，12］。
此后,Nickolas Papadopoulos等在研究两个HNPCC家族时，发现这两家族与2p上的标
志无关，提示存在其它的HNPCC基因。于是他们用“已表达序列标志”(expressed
sequence ta[1] [2] 下一页
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