|
ICE相关蛋白和细胞凋亡研究进展 |
|
蔡循 陈国强 陈竺
细胞凋亡,也称程序化细胞死亡是多细胞生物体的重要自稳机理之一。它作为细 胞固有的主动消亡机理,包括两个基本的生理学过程:在各种内源性或外源性信号的 作用下,细胞首先进入凋亡“宣判”期(condemned phase);然后,自觉地过渡到所谓 的凋亡“执行”期(execution phase),直至消亡。“执行”期的细胞往往呈现凋亡细 胞的典型特征:如染色质向核周“崩溃”、固缩和DNA降解形成凝胶电泳上的“梯子” 样外观,等等。
细胞凋亡的发生及其调控机理是极其复杂的。实践证明,应用常规生物化学和分 子生物学手段难以识别哺乳动物细胞凋亡的分子机理。近两年来,随着对某些“模式” 生物体如秀丽隐杆线虫(C.ele-gans)细胞凋亡机理的认识不断深入,有关哺乳动物细 胞凋亡的调控机理及其信号传递途径的研究已经取得瞩目的进展。目前对于细胞凋亡 基因的认识最初源自对秀丽隐杆线虫的遗传学研究。在该线虫细胞凋亡的突变体中, 发现了14个与凋亡相关的基因。其中最重要的是凋亡活化基因Ced-3-3、Ced-4和凋亡 抑制基因Ced-9。其中,Ced-9与哺乳动物细胞的重要调控基因bcl-2及其某些家族成员 如Bax、Bcl-X、Bak、Bad等同源。
1993年,Yuan等发现ced-3基因与哺乳动物细胞白细胞介素-1β转化酶(ICE)存在 功能和序列相似性,ICE和Ced-3的表达均可导致啮齿动物成纤维细胞凋亡,提示ICE也 可能为哺乳动物细胞凋亡所必需的蛋白酶。随后,众多学者相继发现多种ICE和Ced-3 的同源蛋白质。这些ICE相关蛋白质(IRPs)构成ICE家族。我们就可能充作凋亡效应分 子的ICE相关蛋白(ICE-related proteins,IRP)及新近发现的Reaper基因与细胞凋亡的 关系作一综述。
1 白细胞介素-1β转化酶(ICE)
ICE基因位于人类染色体11q22.2-q22.3。其产物系由404个氨基酸组成的44 640U (45kD)的ICE前体多肽。在某些特异性蛋白水解酶的作用下,该前体的第119、298、 116位氨基酸残基被水解,形成分别由第120~297位和317~404位氨基酸构成的p20和 p10亚基。p20的羧基端与p10的氨基端相互作用形成稳定的异二聚体结构(p20/p10)。 后者由中间6个β-折叠与两侧的α-螺旋结构组成。成熟的ICE即是由两个对称分布的 p20/p10组成的同二聚体球状蛋白质[(p20/p10)2],其活性中心由具有催化功能 的Cys285,His237和具有结合底物功能的Gln283,Ser347,Arg179及Arg341组成[1]。 虽然其活性基团如Cys285位于p20亚基,但p20与p10亚基对维持酶活性均为必需。对于 ICE的认识,最初源自于它对IL-1β原的活化作用,即特异地水解IL-1β原的Asp-X肽 键。鉴于ICE本身具有4个Asp残基(Asp103,119,298,326),有人推测ICE可能具有自身 激活效应。有趣的是,在秀丽隐杆线虫的研究中发现,ICE与Ced-3基因同源,包括 Ced-3的第246~360氨基酸残基与ICE第166~287氨基酸残基有49个相同,Ced-3具有ICE 活性中心关键的五肽结构QACRG和两个Asp(Asp131与Asp371)。细胞遗传学研究显示, Ced-3为秀丽隐杆线虫细胞凋亡所必需,提示ICE也可能参与哺乳动物细胞凋亡。这已 得到许多实验的证实。例如,ICE或Ced-3高表达可诱导Rat-1细胞凋亡,后者可被牛痘 病毒蛋白CrmA(一种ICE活性抑制剂)和凋亡抑制基因bcl-2所抑制。微注射CrmA也可抑 制营养缺乏诱导的小鸡背丛交感神经节细胞凋亡。最近有报道显示ICE活性也可被杆状 病毒p35[2]和某些胞[1] [2] 下一页 上一个医学论文: 福建省畲族儿童遗传病调查 下一个医学论文: 遗传性非息肉病性大肠癌基因研究进展
|
|
|
|
|
|
|