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基因工程抗体研究进展 |
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可变区基因，这个方法的优点是可以获得完全的人源抗体，但国外继该文后再未见类似工作的正式报道，我们尝试该法取得初步成功［3］，但体会到该法成功率不高，所获抗体性能也难以得到保证。最近Rader等报道在类似上述表位导向选择法中，将所有的人重链和轻链可变区基因库中的CDR3用亲本鼠单抗的CDR3取代再进行筛选，得到了性能良好的人源抗体［4］，此法的普遍可行性如能得到证实，当有较好的应用前景。
总之，国内外迄今已建立了大量鼠单抗，其中不乏具有临床冶疗前景者，因此鼠单抗人源化具有重要意义，目前这方面已取得长足进展，有越来越多人源化抗体进入临床，但目前仍没有完全令人满意简单有效的鼠单人源化方法。
2 小分子抗体和抗体融合蛋白
小分子抗体因其分子量小、穿透性强、抗原性低、可在原核系统表达以及易于进行基因工程操作等优点而受到人们重视。小分子抗体种类较多，且不断有不同形式的小分子抗体出现，但目前研究较多或实用前景较明确的有以下几种：Fab段、Fv段、单链抗体(ScFv)、二硫键固定的Fv段、Diabody、Minibody等。Fab段是异二聚体，较适于分泌型表达，不适于通过包体大量表达；ScFv是研究最多的小分子抗体，其优越性在于可通过包含体大量表达、易于基因工程操作，尤其易于构建抗体融合蛋白。近来在ScFv的基础上发展了几种性能较好的小分子抗体：DsFv是在轻链可变区和重链可变区适当部位各引入一个半胱氨酸，形成以二硫键固定的Fv段，经证实其结合能力及稳定性均优于ScFv，用DsFv构建的免疫毒素已进入临床试用前期。Diabody 将ScFv中二个可变区之间的接头缩短，迫使二个分子间VH和VL配对形成双价小分子抗体，其结合性能优于单价分子，如将两种不同特异性的可变区基因交叉配对，则可得到双特异性Diabody。与化学交联法和三体、四体杂交瘤方法制备双特异性抗体相比具备制备简便、稳定、高效、分子量小等优点，有较为广泛的应用前景。较典型的一个例子是最近研制的抗CD19／抗CD3双特异性Diabody可介导T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。除此以外，人们还设计了多种方案构建双价或双特异性小分子抗体，其基本思路是在ScFv的一端加上一个双聚化结构，其中效果较好并已进行了体内应用研究的有Minibody，这是将Ig分子中的CH3拼接在ScFv的羧基端，通过CH3形成双价分子，有人在荷瘤小鼠比较完整Ig、F(ab )2、ScFv、Diabody及Minibody的免疫显像效果和治疗效果，结果发现Minibody和Diabody的显像效果最好，而在治疗效果中以完整Ig和Minibody为佳。
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