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真核生物翻译起始机制 |
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杨 蓉 潘建伟 朱睦元
中图分类号:Q522+.2
文献标识码:A
文章编号:0253-9772(1999)05-0067-70
The Mechanism of Translation Initiation in Eukaryotes
YANG Rong,PAN Jian-wei,ZHU Mu-yuan
（College of Life Science，Zhejiang University,Hangzhou310012）
蛋白质生物合成是遗传信息的翻译过程，是基因表达的第二个阶段，整个翻译包括起始、延伸和终止3个阶段。其中起始阶段最为复杂，是调控的关键。在真核生物中，在各种起始因子的参与下，通过蛋白－蛋白和蛋白－RNA的相互作用，使40S核糖体小亚基（预起始复合物）与mRNA相互作用，形成起始复合物，再与60S大亚基相结合。 蛋白质合成起始，形成肽键，从而进入延伸阶段。关于起始作用的机理关键在于40S小亚基富集（recruit）于mRNA的过程。即核糖体是如何鉴别mRNA上的起始密码子（AUG），以适当的阅读框架开始翻译的。结合的方式目前有两种，分别被称作扫描模型（scanning model）和内部起始模型（internal initiation model），但都未能完全清晰地阐述。本文结合这方面的最新工作，就40S小亚基富集于真核生物mRNA的各种不同方式及其调节作用作扼要综述，并在最后介绍一个经修改的新的起始模型。
1 帽子结构和40S亚单位的富集
所有真核生物的mRNAs和许多病毒RNAs的 5 末端都带有“帽子”结构，它对RNA剪切、转录、稳定和翻译都有重要作用。扫描模型认为，核糖体与mRNA的 5 末端结合，然后沿着mRNA扫描直至AUG。在此过程中，末端的 5 帽子结构对翻译起始极为重要。越来越多的实验表明，其重要性依赖于起始因子eIF4F复合物。
eIF4F是一种依赖RNA的ATP酶，促进mRNA与预起始复合物结合。它有两个核心亚基（core subunit）：eIF-4E和eIF-4G。eIF-4E为帽子结合蛋白（cap binding protein），结合于mRNA的 5 末端帽子结构。而eIF-4G，它通过C-末端与另一延伸因子eIF3（协助形成预起始复合物）与核糖体相连，而N-末端则通过eIF-4E与mRNA的 5 末端相连。由此假设，eIF3和eIF-4E在eIF-4G的连接下，使核糖体富集于mRNA的 5 端的帽子结构上〔1〕, 并在许多相关实验中都得到了证实。
4E-BPs（4E-binding proteions）是一种抑制性蛋白〔9〕，与eIF-4G的N-末端有相同的氨基酸序列（motif）。它则可竞争性地抑制eIF-4G和eIF-4E的相互作用。许多生长因子可诱导4E-BP1磷酸化，导致翻译起始活性的激活。这是由于磷酸化使4E-BP1失去了与eIF-4E的结合能力。相反，病毒感染却使4E-BPs去磷酸化，增强与eIF-4E的结合力，抑制翻译进程〔7〕。eIF-4E自身的磷酸化同样可增强它与帽子结构的连接和eIF-4G的相互作用。实验表明，它的磷酸化程度与起始翻译的速度正相关。eIF-4E结合蛋白，在胰岛素、分裂素的调节下，被磷酸化释放与之本相连结的的eIF-4E，使eIF-4E与eIF-4G相连，促进翻译〔5〕。这些实验都表明，eIF-4E和eIF-4G的结合力对翻译起始是极为重要的。通过eIF4F复合物的作用，使核糖体富集于帽子结构上(图1)。但各起始因子的结合顺序和方式还有待于进一步证实。
图1 eIF3和eIF-4E在eIF-4G的连接下, C使核糖体富集于mRNA的 5 端的帽子结构上
除了普遍性调节因子外，mRNA的帽子近端序列（cap-proximal sequence）对特殊mRNA的翻译起始调控有着重要作用。它一般位于 5 帽子结构后，其互补序列可形成稳定的茎环二级结构，又通过RNA结合蛋白的覆盖，完全抑制核糖体预起始复合物沿着mRNA的运动，干扰了起始复合物的扫描。IREs（iron responsive elements）-铁应答元件，这个第一个在近帽子区域被定义的茎环状的、有28个核苷酸组成的顺式元件，在铁离子缺乏时，与反式作用因子-铁阻遏蛋白（IRP）结合，使核糖体进程受阻，抵制其mRNA的翻译。而铁离子浓[1] [2] 下一页
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