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中枢NO cGMP系统对大鼠吗啡戒断症状的影响 |
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se,NOS)的作用下产生内源性NO［3］。NG-硝基-L-精氨酸(NG-nitro-L-Arginine,L-NNA)是NOS的阻断剂可使内源性NO合成减少。NO与可溶性鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)结合后，激活GC，导致细胞内cGMP水平迅速升高［3］。美兰(methylene blue，MB)可以抑制鸟苷酸环化酶活性，使cGMP生成减少［4］。本工作分别给大鼠侧脑室注射SNP、L-Arg、L-NNA、cGMP、MB，旨在研究脑内NO-cGMP系统对吗啡戒断反应的影响。
材料和方法
1.实验动物：选用体重为200～250g的雄性SD大鼠，由北京医科大学实验动物部提供。
2.吗啡依赖动物模型：先埋植侧脑室注射不锈钢瘘管(外径0.8mm，总长7mm)，术后两天皮下递增注射吗啡，建立吗啡依赖模型［5］。5天内注射剂量依次为每公斤体重5、10、20、40、50mg，每日三次(8AM、12AM、4PM)，5天后动物即可产生吗啡依赖。
3.药品与试剂：盐酸吗啡，青海制药厂出品。纳络酮由美国RBI公司购进。硝普钠(SNP)由上海化学试剂公司提供。NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA)和L-精氨酸(L-Arg)由美国RBI公司购进。美兰(MB)由上海试剂三厂出品。二丁酰环磷酸鸟苷(dbcGMP)由联邦德国Biochemicals,Inc公司购进。
4.研究方法：实验组及对照组动物在产生吗啡依赖后的次天，停止注射吗啡，并于8：30AM给大鼠腹腔注射纳络酮0.5mg/kg，1分钟后即可诱发戒断症状，观察60min内各项戒断反应的强度。
戒断症状的评分：评分标准为直接记录咬牙(teeth chatterling,TC)的阵数，湿狗样抖动(wet shakes,WS)，扭体(writhing,WR)，舔阴茎(penile licking,PL)，逃跑(escape attempts,EA)等项体征的次数，体重减轻(weight loss,WL)以测量其实际丢失的克数表示。
侧脑室注射(i.c.v.)药物：给大鼠事先埋植侧脑室瘘管。i.c.v.是通过连接微量注射器的聚乙烯插管(尖端有0.4mm的外径)插入脑室瘘管内，缓慢推注药液或等体积的生理盐水(NS)20μl，2min注射完毕。
5.数据处理：各组数据以±s表示，并用t值检验比较两组间的差异。
结 果
1.吗啡成瘾大鼠戒断症状
在11只大鼠成瘾过程中，于第6天8AM停止皮下注射吗啡，给大鼠i.c.v.生理盐水20μl,5min后腹腔注射纳络酮(0.5mg/kg)催瘾，1min后即可出现各项戒断症状。60min内各项戒断症状的评分见附表。
表1 纳络酮催瘾引起的吗啡戒断症状
戒断症状 评分(±S)
咬牙 12.36±1.38
湿抖 14.45±1.81
逃跑 8.36±1.60
舔阴茎 12.27±1.82
扭体 1.55±0.29
体重丢失 10.19±1.39
2.侧脑室注射SNP可加重吗啡的戒断症状
将18只吗啡依赖大鼠分为3组，每组6只，分别i.c.v.三种不同剂量的SNP(4、8、16μg)，10min后再用纳络酮催瘾，并与结果1中的大鼠相比较。结果证明三种剂量的SNP在催瘾后均不同程度的加重吗啡戒断反应，其中以TC、WR两项症状加重最为明显(图1)。
3.侧脑室注射L-Arg可加重吗啡戒断反应
将18只吗啡依赖大鼠分为3组，每组6只，侧脑室注射三种不同剂量的L-Arg(50、100、200μg)，然后再用纳洛酮催瘾，实验结果表明三种不同剂量的L-Arg对吗啡戒断反应的各项体征中，除WL、EA症状外，均较对照组加重，并呈一定的量效关系(图2)。
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