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线粒体DNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋

5~8〕,某些家族成员对AmAn特别敏感,且这种易感性可由遗传获得,对其遗传方式曾有不同的观点。Tsuiki〔7〕、Vijoen〔8〕等认为AAID是常染色体显性遗传。Higashi〔9〕在研究了两个日本家系和已报道的中国家系后认为AAID是母系遗传(即线粒体遗传)。Hu等〔10〕筛查了483 611人,调查了36个AAID家系,同时对前人已报道的18个家系也作了认真分析,认为AAID为线粒体遗传。现在这一观点已被广大学者所接受。

3 氨基糖甙类抗生素致聋的线粒体DNA突变

  1993年Prezant等〔2〕通过对3个AAID家系的研究,首次报道了一个有55个成员的阿拉伯-以色列大家系,分离分析揭示该病与mtDNA突变有关,突变点位于mtDNA 12 S rRNA基因上核苷酸第1555位(A→G)。此突变发生在进化上高度保守的、AmAn结合的部位。Fischel等〔11〕报道了散发的AAID患者中也有同样的突变。Prezant等也报道了AAID的其他突变:12 S rRNA基因上663A→G和16 S rRNA基因上1736A→G,但这两个突变在正常亚洲人中的发生率分别为11%和10%,因此它们不大可能是导致耳聋的原因。AAID的发生与mtDNA 12 S rRNA基因第1555位A→G均质性点突变有关〔12〕。Pandya等〔13〕采用PCR、酶切电泳技术分析了3个蒙古家系后发现,mtDNA 12 S rRNA基因上有1555G突变且是均质性的,并与个体对AmAn的易感性相关联。Reid等〔14〕曾报道了一个苏格兰家系患有母系遗传的感音神经性耳聋,具有mtDNA tRNASer(UCN)nt7445A→G突变。1995年Fischel在一个新西兰家系中也有相同发现,在5代38个家庭成员中21人有单纯性耳聋,其特点是出生时听力正常,以后逐渐下降,十几岁时发展为重度耳聋,无前庭症状,典型的母系遗传,mtDNA全序列分析也发现有7445G突变〔15〕。AAID患者的mtDNA是否具有此突变呢?1997年EL-Schahawi等采用RFLP、PCRSSCP和DNA直接测序等方法研究了两个西班牙家系后,发现7445G突变在患者中不存在,而1555G突变在家系患者中均存在,并第一次报道了1555G突变具有异质性〔16〕。Xavier等〔17〕对70个高加索感音性耳聋家系的mtDNA进行了研究,发现其中19个母系遗传耳聋家系存在1555G突变,在12个家系中所有具有1555G突变且接受AmAn治疗的患者听力严重损失,并发现用AmAn治疗过的耳聋患者的发病年龄比没用AmAn治疗过的为低。即对耳聋而言,1555G突变具有年龄依赖性的外显率(age-dependant penetrance)。Usami等〔18〕对表现为AmAn中毒性听力损失的5个日本人家庭进行了遗传学和临床观察,发现受检的32人中有28人存在核苷酸1555位的mtDNA突变。其中21人听力减退,特别是双侧对称性、高频性感音神经聋。作为对照的100名美国人都没有表现出该突变的任何证据,表明1555G mtDNA突变更多见于亚洲大陆人群。

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