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中国人MTHFR基因多态性与神经管畸形遗传易感性 |
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原酶（MTHFR）催化5,10－亚甲基四氢叶酸还原成体内最主要的甲基供体：5－甲基四氢叶酸。MTHFR基因第677位核苷酸具有多态性并对酶活性有影响：当该位点为胞嘧啶（C）时，基因密码子编码一个丙氨酸（ALA）；当该位点为胸腺嘧啶（T）时，编码一个缬氨酸（VAL）。由于这一多态性不仅影响酶活性，还表现出热敏感性，即当酶在42℃灭活后，残余活性低于灭活前的30％，因此称之为热敏感性突变。
目前已有几项病例对照研究结果显示：热敏感性纯合突变与NTD的发生存在统计学关联，比值比（odds ratio,OR）为3.57～7.20。但这些研究中的对照并非来自病例的同一人群，多数为非随机样本，而不同人群中存在遗传基因的群体差异；而且，有的研究的是母亲的基因型，有的则研究患者的基因型，不能说明母亲和胎儿的基因型与NTD的关系孰重孰轻。因此，到目前为止，还不能明确MTHFR基因与NTD的病因学关联。尤其是叶酸摄入与基因的相互关系，有待进一步的探讨研究。本研究的目的旨在应用分子生物学方法进行遗传流行病学研究，探讨MTHFR基因多态性在神经管畸形的遗传易感性中的作用。
1 材 料 与 方 法
1.1 研究对象和标本来源
NTD核心家庭标本来自河北、浙江和江苏县级妇幼保健院（所），NTD胎儿采集死胎肝脏标本，父母和正常对照采集外周静脉血标本。共收集了18个神经管畸形核心家庭标本。其中无脑畸形11例；颅骨脊柱开裂4例，其中一例合并其它畸形；脑膨出3例，均合并其它畸形。
1.2 基因型检测方法
PCRRFLP方法，引物设计参照Frosst P文献。
1.3 研究设计
利用核心家庭资料进行以父母为对照的1∶1配对病例对照研究（caseparental control study）；以NTD胎儿为病例、无NTD家族史的正常成年人为对照，进行成组比较的病例对照研究。
1.4 统计分析方法
(1)配对资料的McNemer检验，计算传递失衡指数（Transmitted Disequillibrium Test,TDT）；(2)按成组资料整理数据，计算基于单体型的单体型相对危险度（haplotypebased haplotype relative risk,HHRR）；(3)计算胎儿纯合突变的OR值，并进行显著性检验。
2 结 果
MTHFR热敏感性基因多态性PCRRFLP分析，见图1。
2.1 核心家庭分析
以胎儿染色体等位基因为病例，以父母未遗传给胎儿的一对等位基因为对照进行1∶1配对的病例对照研究(表1)，按成组病例对照研究方法整理资料（表2）。
2.2 神经管畸形患者与正常人群基因型的比较
共检测NTD患者（胚胎组织）标本31例，其中无脑畸形24例，一例合并脊柱裂；颅骨脊柱开裂4例，一例合并其他畸形；脑膨出3例，均合并其他畸形。全部标本中纯合突变15例，占总例数的48.4％；杂合突变6例，占19.4％；正常基因型10例，占32.2％。纯合突变频率显著高于正常对照的22.6％（表3）。
表1 MTHFR基因与神经管畸形的病例-父母对照研究(a)
NTD患儿等位基因
+ -
父母未传给患+ 8 5
儿的等位基因- 16 7
OR=3.2,95% CI=1.120-11.169;TDT(X2)=5.762,P<0.05
表2 MTHFR基因与神经管畸形的病例-父母对照研究(b)
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