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阿霉素前体脂质体对大鼠心肝毒性及对实验性肿瘤的作用 |
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变等等，应用受到一定的限制。为减少其毒性，我们把DR研制成阿霉素前体脂质体(doxorubicin porliposome, DRPL)。本文以酶活性变化为指标，结合病理组织学检查，观察DRPL对大鼠的体重、心肝毒性的影响及对荷瘤小鼠的抗肿瘤活性，为DRPL临床应用提供实验依据。
材料与方法
一、材料及仪器：
1.DR：由海门制药厂生产，批号：940126。
2.DRPL(含1%DR)：由中国药科大学中昆制剂所提供，实验前用0.9% NaCl溶液配成所需浓度。
3.动物：SD大鼠，雌雄各半，体重200～400 g昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2) g。由本校动物室提供，合格证号：苏动质93012。
4.瘤谱：艾氏腹水癌(EAC)，Heps腹水型由江苏省肿瘤防治研究所提供。
5.仪器：7750紫外-可见分光光度计，上海分析仪器厂制造。
二、方法：
1.DRPL对大鼠心肝毒性的测定：取SD大鼠70只，随机分成7组，设生理盐水对照组，DRPL和DR各设高、中、低3个剂量组(2，1.4，0.98 mg.kg-1)，ip给药3 d，停药7 d为一个周期，每个周期给药前称体重，第4 d眼眶后静脉丛取血，再吸入乙醚麻醉，记录心电图Ⅱ导联。第3个周期的第4 d取血后处死动物，取心脏乳头肌，浸泡于4%甲醛溶液，进行组织病理学检查。
血液置4℃冰箱冷存2 h后，离心收集血清，按文献方法［1］测定血清乳酸脱氢酶(LDH)、磷酸肌酸激酶(CK)、谷丙转氨酶(GPT)、谷草转氨酶(GOT)活性。体重及酶活性均以均数±标准差表示，差异显著性检验采用组间t检验。
2.DRPL对腹水型小鼠移植瘤延长生命观察：取18～22 g小鼠，按移植性肿瘤研究法［2］分别接种艾氏腹水瘤(EAC)及Heps腹水瘤。接种后24 h称重，每个瘤种各接种70只小鼠并随机分为7组，每组10只，雌雄各半，设生理盐水对照组，DRPL和DR组各设3个剂量组，ip给药，于接种后24 h给药，每3 d给药一次，共给药3次，接种后连续观察60 d。观察存活天数(存活60 d以上小鼠按60 d计)及存活率(按存活60 d以上且无症状小鼠计)，并分别进行统计学处理。
结果
一、DRPL对大鼠心肝毒性的影响：
1.DRPL对大鼠体重及心电图的影响：对体重的影响，随着给药进程，DR组动物体重不再增加，高剂量组反而减轻，与对照组及DRPL组相比有显著差异(P＜0.01)，动物明显消瘦，体质明显减弱，第3个周期第1次给药后即有4只大鼠死亡。而DRPL组动物在3个周期结束后，中、低剂量组体重仍有所增加，高剂量组动物的体重未增加，但与给药前比无明显下降，与同期对照组相比差异显著（P＜0.05)。表明DRPL对大鼠体重影响明显小于DR，结果见表1。
表1 DRPL对大鼠体重的影响
Tab 1 The effect of DRPL and DR on the body weight in rats (n=10,,g)
Group Dose,mg/kg Pretrement After period of treatment(week)
One Two Three
Control 216.9±11.2 229.6±12.9 234.8±13.1 238.7±13.6
DR 0.98 219.3±9.3 224.0±9.1 228.7±7.5 229.0±7.5
1.40 219.3±10.3 223.8±8.9 226.0±8.3 226.1±8.6
2.00 219.8±9.3 210.1±9.1 203.6±5.7 189.7±4.4
DRPL 0.98 227.7±11.5 227.7±9.3 232.4±9.2 235.9±8.5
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