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淋病疫苗研制的若干问题 |
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何芳 赵连三
我国近年来淋病患病率呈明显增长趋势，发病率在国内性传播性疾病中居于首位。随着耐药菌株的增加，抗菌治疗日益困难，积极采取包括疫苗研制在内的防治控制措施显得更为迫切。本文就目前淋病疫苗的研究进展作一概述。
一、淋病疫苗研制的主要技术难点
70年代Arko等［1］使用灭活的全细胞淋球菌疫苗经胃肠外途径免疫雄性黑猩猩，获得了对尿道淋病奈瑟菌感染的抵抗力，其耐受的细菌量是空白对照组的1～1 000多倍，并且检测到对尿道和咽部淋病感染的相对或绝对抵抗力能持续达两年之久。虽然结果令人鼓舞，但由于该试验中不同个体所得到的结果差异太大，且淋病感染后免疫属株特异性，免疫力不持久，不足以保护再感染［2］，因此，灭活的全细胞菌苗并非适宜。近几年来，对淋病疫苗的研究集中于纯化的特异性抗原。
淋球菌抗原已知有PⅠ(Porin, Por，主要外膜蛋白)，PⅡ(Opa，热修饰蛋白)、P Ⅲ(Rmp，还原反应可修饰蛋白、或浓度相关蛋白)等外膜蛋白、及pilin(菌毛蛋白)和LPS(脂多糖，或LOS脂寡糖)，均能诱导相关的特异性体液免疫和细胞免疫。它们虽然都有可能用于制备淋病疫苗，但还面临着许多困难有待解决。如：抗体的保护性差，免疫力不持久，抗原的变异使其不足以保护再感染等。
在这几种抗原中，Por是外膜蛋白中含量最高的蛋白成分，约占60%，且仅有中等程度的抗原变异。抗Por抗体具有杀菌作用，故而Por抗原最有可能用于制备成功的淋病疫苗［3，4］，使其成为目前这一领域的研究热点。
二、目前已在研究中的几种可能的淋病疫苗
1.基于Por抗原的疫苗研究：PⅠ包括两种亚型：PIA和PIB，通常PIB存在于致泌尿生殖道或盆腔感染的淋球菌株中，而PIA存在于能致播散性感染的淋球菌株中。1984年Knapp等［5］采用一系列抗PI单克隆抗体对来自世界各地的1 433株淋球菌进行了血清学分型，PIA有18型，PIB有28型，提示PI抗原具有血清特异性。随后Plummer等［2］对内罗毕的227名妓女的队列研究结果证实，淋球菌感染后可产生株特异性的保护性免疫，虽然这种保护即使对同源菌株也是不完全的。
1986～1987年，Virji等［3，4］连续报道：在补体存在的情况下，PIB的单克隆抗体SM 24及抗PIA的单克隆抗体SM 101均具有杀菌作用；并且，单克隆抗体SM 24和SM 101总共能识别94%的菌株，对同源或异源菌株具有免疫调理作用，能保护上皮细胞免受淋球菌的侵犯。此发现提示，在PIA和PIB上存在着保守的具有潜在免疫保护作用的位点，淋球菌抗原PI能用于制备淋病疫苗，并可望能预防大部分血清型的淋球菌感染。
1990年Butt等［6］分析比较了不同菌株PIB蛋白的氨基酸序列发现：PIB蛋白的氨基酸序列上存在两个不同的区域变异(分别以氨基酸残基196或237为中心)，分别称之为变异区1(Var 1)和变异区2(Var 2)。能被型特异性单克隆抗体识别的Var 1区的变异性位点位于暴露在淋球菌表面的PIB蛋白质的亲水性部分，易于发生补体介导的溶菌反应。能被单克隆抗体SM 198识别的位点具有高度保守性，但在天然的PIB蛋白中没有暴露在外，相应的抗体也没有杀菌效能。而保守的能被单克隆抗体SM 24识别的位点位于以氨基酸残基198-199为中心的区域，邻近Var 1区，并暴露在外，能引起杀菌反应。
但1997年Cooke等［7］的研究则认为，PIB蛋白氨基酸序列在同源菌株是相同的，不同源菌株则有明显的不均一性，而且这些变异并不限于Var 1和Var 2区，而是更广泛的区域，包括表面暴露的分子襻。
不管怎样，认识PⅠ分子的结构，对于确定可能用于制备淋病疫苗的保守性位点及与血清型变异有关的变异位点是非常重要的，这也是进一步研究有效疫苗的关键点之一。
1991年Ley等［8］构造了PIA和PIB的体外模型，发现膜外暴露的分子襻越长越易具有免疫优势，并能提供杀菌抗体的作用位点，并且注意到，奈瑟球菌与大肠杆菌Por蛋白的基本结构相似。进一步提示Por具有相对保守性，可以用于制备疫苗。
1992年Wetzler等［9］制成5种不同形式的疫苗，分别接种于雌性新西兰白兔，观察其免疫效果后认为：脂质体是Por疫苗的最佳载体，因为Por蛋白插入脂质体后仍能保持其4级结构，具有免疫原性，在体内诱生能识别淋球菌上相应位点的抗体。在此研究中，采用Rmp-淋球菌的目的，是为了防止Rmp蛋白污染Por蛋白。因为Rmp蛋白能刺激机[1] [2] 下一页
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