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血管内皮生长因子的研究进展 |
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陈静 汪鸿志
血管内皮生长因子(VEGF)，也称血管通透性因子(VPF)或促血管素，最初是
由多种培养的肿瘤细胞系中发现的一种新型的生长因子，它能增加微血管与小静
脉血管的通透性。后来发现，该因子特异性地作用于血管内皮细胞，并促进血管
内皮细胞的增殖，所以定名为血管内皮生长因子［1］。
一、VEGF的结构
VEGF的结构具有高度的保守性。它是一种由亚基内及亚基间二硫键交联形成
的同型二聚体糖蛋白，分子量在34 000～45 000之间。它与血小板源性生长因子
有一定的同源性。目前已发现4种不同大小的VEGF单体多肽链，它们在人类细胞
中氨基酸残基数分别是121、165、189和206(在鼠类相应为120、164、188和205)。
这4种单体VEGF是同一基因由于mRNA差异剪接而生成的不同大小的表达产物［2］。
在人类，VEGF基因定位于第六对染色体的长臂上［3，4］。对VEGF基因结构的研究
显示［2］，其基因组含有8个外显子；VEGF121是由外显子1至5及8等部分编码，
VEGF165另含有外显子7的编码，VEGF189还含有外显子6部位的编码；VEGF206则含
有另一段插入编码区。它们的未成熟多肽链具有一段疏水的前导序列(信号肽)，
因此可以分泌到细胞外［5］。这几种VEGF亚型的同型二聚体具有基本相同的生物
活性，但各单体本身则无生物活性。
VEGF189与VEGF206有很强的肝素亲和力，这与它们所含的6、7编码序列有关；
VEGF121无肝素亲和力；而VEGF165仅具有较弱的肝素亲和力。所以VEGF121分泌出
细胞后呈可溶的游离状态，而VEGF189和VEGF206分泌出细胞后主要呈基质结合状态；
VEGF165的性质则介于两者之间。VEGF165通常是体内产生最多的一种亚型。
VEGF的多肽链上含有糖基化位点。定点诱变实验显示［5］，VEGF分子去
糖基化不影响其功能，而可能抑制其细胞分泌过程。
二、VEGF的作用机制
血管内皮细胞上广泛分布着两种特异性的VEGF结合位点，它们与VEGF的亲
和力有所差异。目前已确定，含激酶插入区受体(KDR)(在鼠类相应为胎肝激酶-1,
flk-1)与fms样酪氨酸激酶-1(klt-1)是VEGF的特异性受体。这两种受体基本只
存在于血管内皮细胞中，为膜受体类，同属于受体酪氨酸激酶。与配体结合后，
该受体形成二聚体，引发一系列磷酸化的生化链式反应。
然而，这两种受体的激动效应有所不同。KDR激活后引起内皮细胞的分裂、
增殖和迁移；而flt-1激活后，不引起内皮细胞分裂增殖，据信该受体的效应与
调节内皮细胞之间的相互作用、以及内皮细胞与基膜间的相互作用有关［6］。这
两型受体作用的协同效应，构成了新生血管形成的基础。
用超微免疫组化定位法发现［7］，VEGF结合在微血管内皮细胞的管腔外侧
面和一种被称为囊-泡小体(VVO)的细胞器上。VVO横跨在内皮细胞的管腔内侧面至
外侧面，可容血管内大分子物质通过至血管外。VEGF作用于VVO，促进大分子物
质的跨内皮转运，可能是其增加血管通透性的一种机制。
三、VEGF的组织器官分布
VEGF在体内正常组织有广泛的分布。实际上，在个体胚胎发育过程中，VEGF
就有表达，可能与胚胎体内血管形成有关。在成人体内，子宫内膜、黄体和胎
盘都有VEGF的高度表达，说明VEGF参与了正常体内的血管形成过程。此外，在
正常成年个体的心脏、脑组织、肺组织、骨骼肌以及肾脏，都有VEGF不同程度的
表达。在这些部位，并没有明显的新生血管形成；据推测，VEGF的存在可能与维
持这些部位血管的正常功能状态有关。
大量研究结果表明，许多肿瘤组织都有VEGF的较高表达。报道较多的有乳腺
癌，脑肿瘤，肾癌，卵巢癌等。其他组织肿瘤如甲状腺癌，肺癌，子宫内膜癌，
血管肉瘤，膀胱癌，胚胎组织癌及颈部肿瘤也有报道。消化系统肿瘤中，肝癌、
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