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基质金属蛋白酶与骨关节炎 |
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P-13，该酶在正常组织中不表达，而在OA软骨细胞中有高表达。MMP-13以同样方式裂解Ⅱ型胶原，将在1/4片段的氨基末端再裂解掉3个氨基酸，其裂解活性比MMP-1大5～10倍［2，13］。基质溶解素的作用底物包括蛋白聚糖、纤维连接素、层连蛋白、弹性蛋白以及Ⅵ型和Ⅸ型胶原，它的另一个功能是激活胶原酶原［4］。明胶酶作用于Ⅳ、Ⅴ型胶原和弹性蛋白，并对胶原酶降解产物进一步降解。在所有MMPs中，MMP-2表达最为广泛，对维持关节软骨等结缔组织的生理代谢具有重要意义。MMP-9酶原的氨基和羧基末端都直接结合Ⅳ型胶原的α2链而非三螺旋结构，提示MMP-9对Ⅳ型胶原的降解方式与MMP-2不同［14］。另外，其他MMPs中MMP-12主要降解弹性蛋白和纤维连接素，MMP-14则与明胶酶原的激活有关［1］。
4 MMPs与OA的关系
4.1 MMPs在OA发病中的可能作用：尽管OA的病因十分复杂，发病机制未明，目前普遍认为，多种MMPs对关节软骨细胞外基质有降解作用，使关节软骨肿胀，抗外力作用下降，最终导致关节软骨进行性破坏。关节软骨细胞外基质主要成分为Ⅱ型胶原，其次为蛋白聚糖。MMP-1、-8、-13、-10和-7等可使Ⅱ型胶原变性裂解，继而被MMP-2和-9进一步降解。近年报告，OA滑膜和软骨细胞都有高表达的MMP-1和-3，而TIMP增加甚少，呈现MMPs/TIMPs的失平衡，从而导致软骨降解增加，以及软骨破坏的严重程度与MMPs/TIMPs的失衡之比呈正相关。由于MMP-3对蛋白聚糖有高度的裂解活性，因此，它在OA发病中的作用尤为重要［15］。基质溶解素在pH5.5的环境下能自发性活化，并对TIMPs的抑制作用敏感性下降，从而加强对蛋白聚糖的降解［12］。MMP-7在人OA软骨中有过度表达，对软骨蛋白聚糖等多种细胞外基质成分具有高度的独特活性。MMP-8能作用于蛋白聚糖酶的裂解位点，对蛋白聚糖进行降解，它在膝OA关节软骨中有高表达。提示MMP-7和MMP-8可能在OA发病中起关键作用［16，17］。
4.2 OA的标志物MMPs及其诱导产物：研究发现，OA膝关节滑液中基质溶解素增高15～45倍，它与TIMP5的比率在正常人为0.5，而在OA高达1.6～5.3。基质溶解素作为OA标志物，其敏感性和特异性分别为84%和90%［18］。OA关节软骨纤维化严重的区域仅有MMP-9 mRNA高表达，MMP-9则可能是OA关节软骨进行性破坏的标志物之一。Singer等［19］用Ⅱ型胶原诱导的小鼠关节炎模型，对蛋白聚糖酶新表位NITEGE373及MMP新表位VDIPEN341和VDIPEN的研究结果显示，NITEGE373和VDIPEN341二者主要见于轻型关节炎，而VDIPEN则在关节软骨严重破坏时表达。因此，NITEGE373和VDIPEN341可能是早期关节病变敏感而特异的标志物，而VDIPEN则能反映蛋白聚糖丢失的多少。MMP诱导的豚鼠关节软骨新表位F(M/V)DIPEN与自发性OA的病理变化有关，提示F(M/V)DIPEN增加是反映OA关节软骨老化及破坏程度的另一个标志物。对上述标志物进行联合测定，可以全面反映关节软骨破坏、软骨下骨代谢及滑膜的反应性变化等。
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