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基质金属蛋白酶与骨关节炎 |
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管剑龙 施桂英
骨关节炎(osteoarthritis，OA)为最常见的关节炎，其病理特点为关节软骨进行性变性和破坏及骨赘形成。多年研究提示OA与外伤、炎症、衰老、代谢和免疫等因素有关，但确切发病机制至今未明。近年发现，OA关节软骨细胞外基质合成与降解失衡是造成软骨变性的重要原因之一。其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)可能起决定性作用。因此，近年来MMPs已成为研究OA发病机制的一个热点。本文将MMPs的分类、调节机制、生物学作用及其与OA的关系综述如下。
1 MMPs的分类及结构
MMPs是酶活性依赖锌离子的蛋白酶超家族。根据其作用底物不同，MMPs可分为胶原酶(MMP-1、-8和-13)、基质溶解素(MMP-3、-7、-10和-11)和明胶酶(MMP-2和-9)等亚家族。另外，金属弹性蛋白酶(MMP-12)和膜Ⅰ型金属蛋白酶(MMP-14)则为其他MMPs成员［1］。每种MMP的氨基酸序列中都含有前肽、锌离子和体外连接素三个决定簇。其中，前肽决定簇使MMPs酶原处于无活性状态，它当酶原被激活时则被水解掉；锌离子决定簇促进酶与底物的结合；除了MMP-7以外，其他MMPs在羧基末端都含有体外连接素决定簇，它决定酶底物的特异性［2］。
2 MMPs酶原合成及活化
MMPs在基因转录、酶原合成及酶活化三个水平上受细胞因子、生长因子、激素、药物和基质金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinases,TIMPs)等调节。
2.1 MMPs酶原合成：MMPs可由关节软骨细胞、滑膜细胞和中性粒细胞等产生。白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等通过与膜相关受体结合导致依赖cAMP的蛋白酶合成。其中，IL-1β尚能通过诱导兔关节软骨细胞合成一氧化氮，而依次促进MMP-14、-9和-3合成；或通过上调软骨细胞整合素受体信号传递介导MMPs产生［3，4］。而转化生长因子β(TGF-β)、IL-4、皮质激素和维生素D等则能拮抗IL-1β上调MMPs的作用［5-8］。分析MMPs基因启动子表明，MMP-1、-3、-7、-9和-10在其基因－30±2位置都有TATA盒，及在－70±4区域有四佛波醇乙酸酯(tetraphorbolacetate，TPA)应答元素(TPA responsive element，TRE)。TRE是癌基因c-fos和c-jun的蛋白复合物，能与转录因子的激活物蛋白-1(activator protein-1，AP-1)位点结合。在转录起始部位还有转录因子的多瘤病毒增强子A3(polyoma virus enhancer A3，PEA-3)结合位点［9］。各种刺激因素可能通过AP-1和PEA-3结合位点，调节MMPs基因转录，并通过影响MMPs基因启动子内TRE和PEA-3引起选择性MMPs合成［9，10］。然而，在MMP-2基因的5-flanking区无TATA盒和TRE序列，但有一个AP-2和几个SP-1位点，它们通过介导一些抑制物控制MMP-2产生［9，11］。
2.2 MMPs酶原活化及活性调节：各种MMPs都以酶原形式分泌到细胞外，然后通过前肽裂解而激活。MMPs酶原激活物主要是纤溶酶，其次为胰酶、中性粒细胞弹性蛋白酶、组织蛋白酶和激肽释放酶。纤溶酶首先激活MMP-3酶原，然后再由MMP-3激活其他MMPs酶原［11］。IL-1和表皮生长因子能诱导纤溶酶原激活因子合成，并抑制纤溶酶原激活抑制因子合成，使纤溶酶产生增加，继而促进MMPs酶原的激活。另外，基质溶解素在pH 5.5的环境下能自发性活化［12］；MMP-2酶原可能是在MMP-14启动下，或通过细胞膜介导自身裂解失去前肽而激活［1，8］。MMPs的活性主要受TIMPs调节，TIMPs通过氨基末端决定簇与MMPs按1∶1结合而抑制其活性。目前发现的TIMPs有4种，各种TIMP对MMPs的抑制强度明显不同。
3 MMPs的生物学作用
胶原酶中MMP-1和-8作用于Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型胶原三条α链上的同一位点(Gly 775-Leu/Ile776)，产生两个分别占3/4和1/4长的A和B片段，二者对Ⅱ型胶原的裂解作用最强，而对Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ和Ⅹ型胶原作用较弱。1994年在乳腺癌组织中鉴定出MM[1] [2] 下一页
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