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类风湿关节炎细胞凋亡研究进展 |
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滑膜衬里细胞则表达死亡抑制(抑细胞凋亡)基因产物(Bcl-2蛋白)。在RA滑膜衬里下层细胞，成纤维细胞的凋亡具有特征性，是一种独特的多步超微结构模式，并伴有能检测到的最初的Fas抗原表达。相反，在滑膜衬里层凋亡的减少与Bcl-2表达相关，从而导致基质退化和成纤维细胞的过度生长，侵蚀软骨和骨骼。
1.3 淋巴细胞：RA是典型的自身免疫性疾病，其发病机制与自身反应淋巴细胞异常有关，在RA中既存在凋亡淋巴细胞数的增加［14］，也存在自身反应性T、B淋巴细胞增加的情况［2］。在T淋巴细胞、B淋巴细胞的凋亡调节过程中Fas/FasL和CD40/CD40L起着重要的调节作用［15，16］。正常人体内存在极少量自身反应T、B淋巴细胞，但并不发病。当这些自身反应性T、B淋巴细胞的凋亡发生异常，出现增生则会诱发自身免疫性疾病。Hoat等［17］分离RA和OA病人滑膜和滑液T细胞及外周血单个核细胞(PBMC)，然后体外分别加入抗Fas抗体，50%以上的RA病人ST和SF的T细胞发生凋亡，这些细胞主要是CD45Ro＋CD4＋或CD8＋细胞，而OA和RA的PBMC则无影响，提示滑膜和滑液T细胞的功能性Fas抗原表达异常。Schirmer等［18］发现RA病人CD4＋T淋巴细胞有CD28表达的缺陷，CD4＋CD28－T细胞在体内频繁地克隆扩增，这些细胞包括自身反应细胞(autoreacti vecells)且能持续许多年。这些克隆产生活化且长期存活的T细胞或许与病人对凋亡产生信号的异常反应有关。为了研究这种可能性，研究观察了CD4＋CD28－T细胞株及其克隆会导致生理性细胞死亡的刺激物的反应方式。发现CD4＋CD28－T细胞对撤除生长因子IL-2的凋亡有抗性。为研究这种对凋亡信号敏感性的改变是否与Bcl-2家族蛋白的表达有关，该实验测定了Bcl-2、Bcl-x和Bax蛋白的表达，根据Bax和Bcl-xL蛋白水平不能区分CD28＋T和CD28－T细胞，但是CD4＋CD28－比CD4＋CD28＋T细胞中Bcl-2高表达与外源性IL-2无关。在CD28缺陷的CD4＋T细胞中Bcl-2表达不因加入IL-2而增加，也不因撤除IL-2而减少，这与CD4＋CD28＋T细胞相反。推测抑制凋亡的蛋白分子Bcl-2对CD4＋CD28－T细胞的调节失灵(dysregulation)，从而使自身反应T细胞克隆过度生长，导致类风湿关节炎形成。
1.4 软骨细胞：软骨的损害与软骨细胞的凋亡亦有密切关系。最近的研究证实软骨细胞凋亡主要由NO(一氧化氮)所诱导［19-22］，而Bcl-2则调节软骨细胞的分化表型(differentiated phenotype)［23］。Blanco等［22，24］用IL-1刺激软骨细胞产生高水平一氧化氮(NO)，经转化生长因子β或血清所诱导，NO抑制软骨细胞增生。这项研究分析NO和IL-1在诱导软骨细胞死亡过程中的作用，电子显微镜下证实，来自硝普钠的NO诱导软骨细胞凋亡，用IL-1刺激软骨细胞，没有证据表明有凋亡变化。NO的联合诱导剂IL-1、脂多糖、TNF和γ-IFN也不能诱导细胞凋亡。已证实，IL-1刺激软骨细胞产生的氧自由基与NO反应的产物在其他系统能够诱导细胞凋亡。其实验用IL-1联合氧自由基清除剂N-乙酰半胱氨酸，二甲亚砜或5，5′-二甲基-1氧吡咯啉，在这些条件下，IL-1能诱导人类关节软骨细胞凋亡，因而证实软骨细胞凋亡的最初诱导剂是NO而不是氧自由基。
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