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幽门螺杆菌cagA基因3 端多态性分析及其临床意义 |
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agA基因3’端可变区内重复序列种类、数目及其碱基、氨基酸序列的变化。Covacci等［12］通过CCUG17874和G39菌株测序分析比较，发现CCUG17874包括EFKNGKNKDFSK和EPIYA重复序列，G39包括2个拷贝的102bp重复序列，相应氨基酸序列为D1（PEPIYA）、D2（DDL）、D3（FPLKRHDKVDDLSKV）。后来，Evans等［13］通过PCR扩增和测序，分析了13株菌包括cagA 3’端可变区在内的1059NT核苷酸序列，发现除102bp重复序列外，还含有12-99bp不等的重复序列，相应氨基酸序列为D1a（EPIYA）、D1b（QVNKKKTGQATSPE）、D2（TIDDLGGP）、D3（FPLKRHDKVDDLSKV）、D4（GRSVSP）、D5（KIDQ/RLN-Q or KIDNLN/SQ），D6（D6=D3-D4-D1a-D2）。Yamaoka等［14］对155株日本菌株cagA基因3’端进行PCR扩增和测序的结果表明，cagA 3’端包含15bp.42bp和147bp三种重复序列（分别称作Rl，R2，R3），其氨基酸序列分别为R1（EPIYA）、R2（QVNKKKTGQATSPE）、R3（QVARKVSAKIDQLNEATSAAINRKIDRINKIASAGKGVGGFSGAGRSANP）。依据重复序列的组合形式，可将cagA 分A（R1-R2-R1-R3-R1），B（R1-R2-R1-R2-R1-R2-R1-R3-R1），C（R1-R2-R1-R3-R1-R3-R1），D（RI-R3-R1-R3-R1）4种类型。本实验对网络数据库CagA基因3’端氨基酸序列进行序列比对，表明cagA基因3’端含有六种重复序列，即C1、C2、C3、C4、C5、C6。根据序列比对结果和系统进化树分析，可将cagA基因3’端氨基酸序列分为两种类型：东亚型和西方型，两种类型分别具有其特有的C3、C4、C6，C4东/C西-C5-C1-C6东/C6西即相当于ESS/WSS。大部分cagA基因3’端氨基酸序列基本结构为C1-C2-C1-C3东/C3西-C4东/C西-C5-C1-C6东/C6西，少数菌株cagA基因3’端氨基酸序列长度较长，具有不同的重复序列数目及组合方式，根据其重复序列数目及组合方式不同，可将这少数菌株cagA基因3’端氨基酸序列分为10型，可见H.pylori菌株cagA基因3’可变区结构多态性明显，其差异主要由重复序列的种类、数目和组合方式造成。 3.2 cagA基因3’可变区的序列特征及其与临床疾病的关系 近期研究表明cagA酪氨酸磷酸化位点在cagA基因的EPIYA基序上，EPIYA 基序有四个不同的作用位点：EPIYA-A，EPIYA-B，EPIYA-C和 EPIYA-D。其中EPIYA-A，EPIYA-B存在于所有cagA阳性H.pylori菌株中，是酪氨酸磷酸化后的cagA与Src激酶（CSK）的c端SH2区域结合的位点。EPIYA-C通常是西方型cagA的酪氨酸磷酸化作用位点［15］。从东亚国家如日本，韩国和中国H.pylori中分离的cagA（东亚型cagA）不含EPIYA-C，取而代之的是一个独特的序列称为EPIYA-D。EPIYA-D是大部分东亚型cagA酪氨酸磷酸化作用位点［16］。本研究证实>4个EPIYA模体的菌株检出率在萎缩性胃炎组与消化性溃疡组比较差异有统计学意义，且2/3含有>4个EPIYA模体的菌株是在萎缩性胃炎及胃癌中检出。近来Higashi等［17］研究发现，EPIYA基序除是cagA酪氨酸磷酸化位点外，还是作为一个cagA与胃黏膜上皮细胞作用的前导信号。故EPIYA基序可能是cagA阳性H.pylori菌株的一个主要治疗靶点。本研究发现含多个EPIYA-C/D位点的菌株在胃癌的检出率显著高于消化性溃疡患者的检出率，第6型菌株均含有多个EPIYA-C/D位点，且在胃癌的检出率显著高于消化性溃疡患者的检出率，而C4重复3次的菌株也均为第6型菌株，综上推测含多个EPIYA-C/D位点的cagA+H.pylori及第6型cagA+H.pylori可能与胃癌有关。这可能是因为含有多个EPIYA-C或 EPIYA-D位点的cagA蛋白有更强的SHP-2结合活性，抑制cagA介导的CSK活化对cagA/SHP-2信号的负调控，从而引起宿主细胞形态改变和异常增殖，这可能是cagA+H.pylori致胃癌发生的一个机制。本研究发现某些特殊的序列特征 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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