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TGF 信号转导通路与肺纤维化 |
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活性。TGF β1活化后,以二聚体形式与TβRⅡ细胞外段结合后,TβRⅡ胞内段丝氨酸自身磷酸化,自身激活,进而与TβRⅠ结合形成异源
四聚体,磷酸化TβRⅠ胞内近膜区的GS域的丝氨酸,使其活化而具有激酶活性。TβRⅠ活化是TGF β1信号转导的起点,也是最关键的一步［17］(由于TβRⅠ激酶亚结构域的氨基酸序列存在差异,决定了TβRⅠ特异性,进而决定胞内信号的特异性)。TGF β1结合并激活TβRⅠ后,需要一系列受体后信号分子来进行,研究表明Smads蛋白是目前所知的唯一的TβRⅠ胞内激酶的底物［18］。4.3 Smads蛋白介导了TGF β1的胞内信号转导 活化的TβRⅠ使R-Smads中的Smad2和Smad3分子磷酸化,磷酸化的Smad2和Smad3与C-Smads(Smad4)分子结合,形成Smad复合物［19］,该复合物随即转移至核内,与各种转录因子相互作用以调控相关基因的转录。国外学者通过基因敲除Smad3的方法证实Smad3途径在肺纤维化ECM的代谢中起着重要作用［20］。I-Smads蛋白的功能目前仅知道是抑制R-Smads蛋白的磷酸化［21,22］,可与R-Smads竞争性地结合受体阻止R-Smads的磷酸化从而阻断TGF β的效应。Smad6主要抑制BMP的信号转导,而Smad7对TGF β和BMP信号转导途径均起抑制作用。 5 结语 TGF β与肺纤维化的关系已得到人们的共识,其依赖受体及下游的信号转导分子发挥作用。目前的研究集中在受体拮抗及信号分子的调控上,在体外培养的细胞及某些动物的体内实验已经取得了一定的成绩,但还存在不少问题。总之TGF β-Smads信号转导通路与肺纤维化的发生发展密切相关,但确切机制尚未阐明,有待深入研究,为临床治疗肺纤维化提供更好的方法。*基金项目：香港保健协会基金资助(20050916-2HK)。参考文献 1. Kang JL, Pack IS, Hong SM, et al.Silica induces nuclear factor-kappa B activation through tyrosine phosphorylation of Ⅰkappa B-alpha in RAW264.7 macrophages. Toxicol Appl Pharmacol,2000;169：59~652.Boesen CC, Radaev S, Motyka SA, et al. Structure, 2002;10(7):913~9193.Schuster N, Krieglstein K. Cell Tissue Res, 2002；307(1):1~144.Plamer EM, Beilfuss BA, Nagai T, et al. Tissue Eng, 2002;8(5):893~9005.Hodge S, Hodge G, Flower R, et al. Immunol Cell Biol, 2002;80(6):537~5436.Paradis H, Liu CY, Saika S, et al. Dec Biol, 2002;249(1):140~1557.Giri SN, Hyde DM, Hollinger MA. Effect of antibody to TGF β on Bleomycin - induced accumulation of lung collagen in mice. Thorax, 1993;48(10):959~9668.Westergren Thorssor GA. Altered expression of small proteoglycans, collagen and TGF β in developing Bleomycin - induced pulmonary fibrosis in rats. J Clin Invest, 1993;92(2):632~6379.Burger A, Loffler H, Bamerg M, et al. Molecular and cellular basis of radiation fibrosis. I Int J Radiat Biol, 1998;73:401~40810.Zhao Y, Shah DU. Expression of transforming growth factor-β typeⅠand typeⅡ receptors is altered in rat lungs undergoing bleomyci 上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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