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TGF 信号转导通路与肺纤维化 |
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1是致纤维化关键性的细胞因子,它可趋化炎症细胞、成纤维细胞,促进细胞合成IL-1、TNF-a和PDGF,可诱导细胞产生更多的TGF β1,即自我诱导性地扩大生物学效应,同时调节ECM。在多种因素导致的肺纤维化中(包括博莱霉素、环磷酰胺和射线)均发现TGF β1含量增高。肺纤维化过程中已检测到TGF β1mRNA的高度表达。放射治疗期间血浆中TGF β1含量的变化可用于预测放射性肺损伤。给予TGF β1抗体可减轻博莱霉素导致的肺纤维化［7］。可见TGF β1含量的变化与肺纤维化有密切相关性,它在肺纤维化发生发展的多个环节起作用：①刺激ECM产生细胞合成大量ECM；②通过抑制ECM降解酶(如MMPs)的活性,增强这些降解酶抑制物的活性,从而减少ECM的降解；③TGF β能增加ECM受体的表达,促进ECM与细胞的粘附；④TGF β对成纤维细胞作用的机理,概括起来表现在两大方面:一方面它能刺激成纤维细胞合成细胞外基质成分,如胶原、纤维连接蛋白、基质受体和糖蛋白；另一方面抑制对新合成的基质蛋白产生的酶解作用［8］。此外,有人认为TGF β在辐射诱导的纤维化中,作为一种加速纤维细胞的终末分化使其形成分裂后纤维细胞的关键介质发挥作用［9］。近来有人指出,TGF β不仅自身在肺炎发生和纤维化过程中具有重要作用,而且能诱导肺脏高水平表达结缔组织生长因子(CTGF),加快肺纤维化的发生。 2 TGF β受体与肺纤维化 TGF β有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型受体(即TβRⅠ、TβRⅡ、TβRⅢ),广泛分布于细胞表面。TβRⅢ是由二硫键连结的蛋白聚糖,含有一短小胞浆尾,含量最多,与TGF β结合后,可将TGF β传递至TβRⅠ或TβRⅡ,但TβRⅢ本身无信号转导功能。TβRⅠ、TβRⅡ为糖蛋白,含有丝氨酸/苏氨酸激酶,可参与细胞内信号转导。TβRⅡ可单独与TGF β结合,而TβRⅠ必须在TβRⅡ与TGF β结合条件下才能与TGF β结合。活化的TβRⅠ再进一步作用于细胞内的下游分子,将TGF β的信号向细胞内传递。TβRⅠ介导TGF β促进ECM合成与沉积效应,而TβRⅡ介导细胞生长和增殖的调节。在肺纤维化时,TβRⅠ和TβRⅡ发生不同的改变。大鼠气管注入博莱霉素后3天,即有TβRⅠmRNA表达,并在损伤修复期持续增加,而TβRⅡmRNA在3天时下降,在8天、12天增加,提示TGF β信号转导通路可能涉及肺纤维化的发生机制［10］。 3 Smads与肺纤维化 近年来,TGF β的信号转导过程被学者们逐步揭示,Smads家族是介导其细胞内信号通路的重要分子［11］。研究发现,TGF β的促纤维化作用主要是通过Smads途径来完成的［12,13］。3.1 Smads蛋白的结构 Smads蛋白由氨基端和羧基端的保守序列MH1(Mad-Homology domain1)、MH2及富含脯氨酸的连接区组成［14,15］。静息Smad蛋白中,MH1与MH2相互抑制。MH1可与DNA结合,MH2与细胞核内的一些转录因子结合并调节TGF β1目标基因的表达,Smads的连接区含有其他调节因子结合的结构域。3.2 Smads蛋白的分类［16］与功能 Smads家族的成员,依据其在信号转导中作用的不同,可以分为三种类型:①途径限制型Smads(Pathway–restricted Smads,R-Smads)此型包括Smad1、Smad2、Smad3、Smad5、Smad8和Smad9。它们分别在某种TGF β超家族细胞因子的信号转导途径中起作用；②共同中介型Smads(Common–mediator Smads,C-Smads)此型只有一种,即Smad4,它在TGF β超家族各细胞因子的信号转导途径中都是必不可少的；③抑制型Smads(Inhibitory Smads,I-Smads)此型包括Smad6和Smad7,它们是信号转导过程的拮抗因子。TGF β-Smad信号通路中各型Smads分子之间的作用精密协调共同完成生理及病理状态下TGF β的生物学效应,研究其生理状态下的平衡和病理状态下紊乱的确切分子基础对探索肺纤维化发生机制及肺纤维化的有效预防均有重要现实意义。 4 TGF β1信号转导与肺纤维化 4.1 TGF β1信号转导分两步 ①TGF β1与其受体结合及受体的活化；②Smads蛋白的激活。4.2 TGF β1在所有类型的细胞中均以无活性形式合成和分泌,在体内,通过二硫键结合而活化,活化后可与受体结合并表现出生物 上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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