RNA多聚酶的改变往往导致其对RFP耐药。1994年，Williams等［8］对细菌RNA多聚酶β亚单位的编码基因——ropB基因进行研究发现：与结核分支杆菌一样，NTM的耐RFP主要与ropB基因突变有关。然而，美国学者Hetherington等［9］却持有不同观点：虽然耻垢分支杆菌对RFP是自然耐药，但对rpoB基因的分析却未发现其存在基因突变。他认为：rpoB基因突变并不是造成NTM耐RFP的唯一原因，尚有其它机制参与对RFP耐药。后来，南非学者Quan等［10］进一步研究发现：耻垢分支杆菌是通过对RFP核糖基化使之灭活而产生耐药的，参与RFP核糖基化的相关基因已被克隆，该基因全长600 bp，含有一个429 bp的开放阅读窗。该基因的导入可使其它分支杆菌对INH耐药，该基因的突变将失去对RFP的灭活能力，从而增加了耻垢分支杆菌对RFP的敏感性。
三、NTM与耐氨基糖苷类药物
1994年，Kenney等［11］对28株自然耐链霉素的耻垢分支杆菌进行研究发现：所有菌株中，在核糖体蛋白的S12的编码基因—rpsL基因上有一个单碱基置换。若将携带野生型耻垢分支杆菌rpsL基因的低拷贝数质粒导入这些耐药菌中，则可恢复其对链霉素的敏感性。提示：rpsL基因突变介导了NTM的对链霉素耐药。序列分析显示：在rpsL基因的两个特殊区域中共有8种不同的突变情况，57%发生在rpsL基因43位密码子赖氨酸的改变；46%分别为43位和88位密码子上赖氨酸→精氨酸的替换。此外，在耻垢分支杆菌的氨基糖苷类耐药机制中，16s rRNA基因(rrs基因)起着重要的作用。该基因1 408位点上的突变是造成耻垢分支杆菌对庆大霉素、卡拉霉素和妥布霉素耐药的重要因素。而在对卡那霉素和紫霉素高度耐药的耻垢分支杆菌中，分别存在rrs基因1 389位点上A→G和1 473位点上G→A或G→T的单碱基置换［12］。有趣的是，rrs基因1 473位点G→A的突变比G→T突变更能引起对卡那霉素和紫霉素的高度耐药。进一步采用耻垢分支杆菌共轭系统分析，证实了这些rrs基因位点的突变是导致耻垢分支杆菌对氨基糖苷类药物耐药的重要因素。
四、NTM与耐乙胺丁醇(EMB)和吡嗪酰胺(PZA)
EMB主要是通过抑制分支杆菌细胞壁上阿拉伯糖的聚合作用而起作用的。阿拉伯糖转移酶可能是EMB的作用靶位，该酶是由emb基因位点编码的。近来，Alcaide等［13］对13株NTM的保守的embB耐药性决定区(ERDR)进行研究，发现：在脓肿、龟和麻风分支杆菌中，高水平的EMB自然耐药与ERDR上氨基酸改变有关。脓肿分支杆菌的emb等位基因的导入，将使耻垢分支杆菌对EMB产生高度耐药(MIC增加500倍)，说明emb位点介导了NTM对EMB自然和获得性耐药。而耻垢分支杆菌embB基因上一误义突变导致了其对EMB耐药，其耐药程度并不依赖于突变的embB基因的拷贝数，也说明这可能是EMB耐药的真正机制。随后研究［14］进一步证实：该emb位点包括三个完全开放阅读窗(embR，embA和embB)，其中embA和embB是对于分支杆菌耐EMB表现型所必须具备的。embAB的过表达与阿拉伯糖转移酶活性相关，而embR则表现出体外调节这个酶活性的功能。由此可见，embAB编码EMB的靶位——阿拉伯糖转移酶，该酶介导了阿拉伯糖的聚合作用，而这个EMB敏感性靶位的过度表达则导致对EMB耐药。
吡嗪酰胺必须经吡嗪酰胺酶作用转化成吡嗪酸后方能发挥其抗菌活性。鸟分支杆菌对PZA自然耐药，是否因为吡嗪酰胺酶不能将PZA转化为吡嗪酸?对此，Sun等［15］对鸟分支杆菌吡嗪酰胺酶基因(PncA基因)进行序列分析发现：该基因全长561 bp，编码一19.8 kD的蛋白。若将鸟分支杆菌PncA基因导入耐PZA的结核分支杆菌复合群中，可恢复其对PZA的敏感性，从而证实了鸟分支杆菌对PZA的不敏感不是由于吡嗪酰胺酶失活所致，而可能与其它因素如吡嗪酸的转运等有关。
五、NTM与耐克拉霉素
上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文