非结核分支杆菌耐药基因的研究进展

非结核分支杆菌耐药基因的研究进展

中华结核和呼吸感染 2000年第5期第23卷 综述

作者：庄桂龙　王晓川　杨志援

单位：518116 深圳市龙岗中心医院

　　非结核分支杆菌(NTM)病的治疗是一个相当棘手的问题,因其对大多数抗结核药物均不敏感。 近年来，随着NTM感染情况日益严重，对于非结核分支杆菌耐药性问题的研究，便成为目前迫切需要解决的问题。 最近，国外学者在NTM耐药性基因研究方面作了大量的工作，现将其研究进展作一综述。

　　一、NTM与耐异烟肼(INH)

　　INH是结核病治疗最重要的一线药物，它主要是通过抑制细菌分支菌酸的合成而起作用。但对于NTM来说，INH并不是一个敏感药物。早年认为：耻垢和金色分支杆菌的INH耐药性可能与KatG基因编码产物——过氧化物－过氧化氢酶的缺乏有关。1996年，Billman等^［1］对11株通过转座子介导诱变耐药的耻垢分支杆菌进行基因研究和酶学分析显示：INH耐药的发生是由于转座子介导诱变后，KatG基因被灭活，造成其编码的T-过氧化氢酶缺失所致。从而证实了KatG基因与INH耐药性的相关关系。除KatG基因编码的过氧化氢酶(HPⅠ)外，近来推测，在一些分支杆菌中(除结核分支杆菌外)尚存在另一种过氧化氢酶(HPⅡ)，其可能削弱了INH的作用。对此，Milano等^［2］对鸟分支杆菌中HPⅡ的编码基因(KatE)进行序列分析，同时将KatE基因导入结核分支杆菌H₃₇Rv中，结果发现：尽管有KatE基因的强烈表达，但H₃₇Rv对INH的最低抑菌浓度(MIC)并未改变。提示：KatE基因编码的HPⅡ是导致鸟分支杆菌对INH自然耐药的重要因素。1997年，Menendez等^［3］首次报道在偶然分支杆菌中同时存在两种过氧化氢酶基因(KatGⅠ和KatGⅡ)，序列分析发现：二者在核苷酸和氨基酸水平上的同源性分别为64％和55％。若将KatGⅠ导入对INH敏感的金色分支杆菌中，使之产生耐INH，提示：KatGⅠ基因及其产物是导致偶然分支杆菌自然耐药的重要因素。由此可见，在NTM中存在两种不同的过氧化氢酶基因，这两种基因及其产物在INH耐药性发生中起着完全不同的作用。

　　此外，有研究^［4］显示：在耐INH的耻垢分支杆菌中烷基过氧化氢还原酶的编码基因——ahpC基因呈高水平表达，而在对INH敏感的金色分支杆菌和结核分支杆菌H₃₇Rv中则缺乏ahpC基因的表达。若将携带ahpC的质粒导入耻垢分支杆菌中则进一步降低其对INH敏感性。提示：NTM中ahpC基因及其表达与对INH敏感性呈负相关。而Dubnau等^［5］发现核糖体蛋白S13的编码基因(rpsM基因)是导致耻垢分支杆菌对INH高度敏感的重要因素。该基因产物S13的大量表达能诱导KatG基因的表达，使过氧化氢-过氧化物酶活性增加，从而导致对INH的高度敏感性。最近，Payton等^［6］及Miesel等^［7］又相继克隆出新的INH耐药性相关基因。研究发现：Nat基因编码的产物——N-乙酰基转移酶可通过对INH的乙酰化而使之灭活，从而造成对INH耐药。而Ndh基因突变导致还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)脱氢酶活性降低，使NADH氧化缺陷，结果引起NADH/NAD⁺(NAD⁺：异柠檬酸脱氢酶)的增加。NADH浓度的增加一方面可干扰KatG介导的药物的过氧化作用，另一方面，它可能从InhA活性位点上置换INH-NAD结合物,从而介导了对INH耐药。

　　二、NTM与耐利福平(RFP)

　　RNA多聚酶是RFP作用的靶位，RFP主要通过抑制细菌的短的寡核苷酸链的合成而起杀菌作用，而细菌

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