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急性肺损伤的抗凝治疗 |
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在早期嗜中性的和淋巴细胞的肺泡炎症以及在晚期阶段成纤维细胞增生纤维化。肺泡灌洗液中APC水平降低，在动物试验中注入博来霉素后气管内滴注APC3－14天纤维化程度降低。在这些研究中纤维蛋白溶酶原激活剂/凝血酶的比率升高，肺中肿瘤坏死因子和白介素的水平降低。最后，支气管哮喘蛋白C途径活性降低。导致生成过多的凝血酶造成局部的纤维沉积和炎性反应。
APC的抗炎作用似乎与其抗凝作用无关。与使用脂多糖的肝硬化鼠相比，予以APC后防止器官衰竭并延长存活12小时。APC可以防止纤维素在肝脏，肺脏和肾脏中沉积，与单用LPS的对照组相比间质水肿，中性粒细胞浸润显著降低。血清α－TNF的水平降低，在肾脏，肝脏间质细胞黏附分子－1的表达也降低，但尽管肺组织增生α－TNF和细胞黏附分子－1的水平却未降低。这表明也影响了其他的途径，以前曾有报道APC能抑制内皮细胞选择素介导的细胞黏附。
在脂多糖（LPS）诱导的肺损伤中使用APC (100 µg/kg)，而不用DEGR-Xa(选择性的凝血酶生成抑制剂)或DIP-APC(I蛋白C激活剂)可以防止肺间质的水肿。因此，血管损伤的降低似乎与抑制凝血酶的生成无关。同样，只有ＡＰＣ能抑制LPS引起的TNF水平增高。然而ＡＰＣ不能减轻中性粒细胞释放弹性蛋白酶，表明肺内白细胞聚集的降低不是由于APC直接抑制中性粒细胞的作用，而是继发于肿瘤坏死因子的降低，实际上已被证明促进内皮细胞表达Ｅ－选择素，Ｅ－选择素可以促进白细胞的黏附。
在大样本，随机性，安慰剂控制的研究中（有严重的脓毒血症，至少一个器官衰竭）表明：使用重组人类APC 24 µg·kg-1·hr-1连续96 小时存活率显著升高。28天绝对危险性降低，死亡率降到6.1%,与对照组相比死亡率降低19.4%(p = 0.05)。在研究期间这种治疗伴有严重的出血(3.5% vs. 2.0%安慰剂组, p = 0.06)。就像脓毒血症相关的器官衰竭评分一样，在此研究中dro
trecogin α与呼吸功能衰竭的迅速康复有关。和安慰剂组相比增加自主呼吸的天数(14.3 vs. 13.2, p = .049).亚组分析表明：对于对于有高死亡率的脓毒血症病人有很好的疗效。对于哪些社区内感染的肺炎 ，急性生理和慢性健康评估 II 分数较高的患者，在最初治疗后7天之内呼吸功能和Pao2/Fio2显著提高。
血栓调节素
TM是一种内皮细胞表面蛋白能与凝血酶形成复合体，在复合体内凝血酶使蛋白Ｃ的活性增加1000倍，还能抑制凝血酶促进的纤维素形成和V因子的激活。
ＴＭ以从多种人类器官中纯化（包括肺），在脓毒血症时ＴＭ的表达降低。中性粒细胞弹性蛋白酶可将ＴＭ从内皮表面清除释放入循环成为可溶性的ＴＭ。重组可溶性ＴＭ可激活蛋白Ｃ，可降低在凝血酶引起大鼠栓塞模型中肺动脉的纤维素沉积。
予以内毒素的鼠用重组可溶性ＴＭ（rhs-TM）预处理后短期存活率提高。肺内的微血栓，水肿，白蛋白堆积均缓解。应注意尽管微血栓的形成降低但ＬＰＳ引起的血小板消耗确未能减轻。注入LPS的大鼠先用用rhs-TM预处理后白细胞聚集降低，肺血管通透性与肺间质水肿缓解。在此研究中同时使用选择性凝血酶生成抑制剂(DEGR-Xa)能减轻纤维蛋白原的消耗但不能防止白细胞的聚集和肺血管损伤。这表明：rhs-TM是通过上述机制来防止LPS引起的肺损伤而不是通过抑制血栓形成和直接促进APC生成。
相似的LPS引起的肺损伤模型表明rhs-TM的抗炎能力与其促进ＡＰＣ生成的能力相关。单克隆抗体会直接作用于凝血酶结合位点，当rhs-TM与凝血酶的结合被单克隆抗体抑制则rhs-TM不能防止白细胞的聚集和肺血管通透性的增加，结果是蛋白Ｃ的活性降低。
在ＬＰＳ和抗基底膜抗体诱导的肾小球肾炎和肺出血鼠模型中，治疗后应用rhs-TM (1 mg/kg and 3 mg/kg)与低剂量（83 units·kg-1·hr-1）或高剂量（250 units·kg-1·hr-1）肝素作对照表明：高剂量肝素和rhs-TM防止血栓形成和纤维素沉积。但肝素常会导致广泛地肺出血。肝素延长出血时间，但rhs-TM不会。
rhs-TM (0.03–0.3 mg/kg)的安全性已在志愿者中评估。在ＤＩＣ患者中有明显的剂量相关性疗效。但具体数据还未得到。双盲法研究还在进行。
纤维蛋白溶酶原激活剂
由于ARDS常伴有肺血管内微血栓的沉积和肺动脉高压。因此建议使用纤维蛋白溶酶原激活剂来溶解微血栓提高预后。致死性创伤ALI猪模型中组织学发现包括：肺的出血、淤血、水肿。肺泡渗出物含有聚集的中性粒细胞和肺泡碎片。使用纤维蛋白溶酶原激活剂（尿激酶250上一页 [1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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