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急性肺损伤的抗凝治疗 |
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A)和尿激酶(u-PA)水解，而在ALI，纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)的表达增多抑制了以上反应。纤维积聚连接构成了适合纤维母细胞生长的基质，纤维母细胞增殖造成纤维化。抗凝药物的作用位点：TFPI(组织因子途径抑制剂) 和 VIIa 因子抑制剂(VIIai)作用于VIIa因子. AT (抗凝血酶 III)抑制血栓和纤维蛋白的形成并能降低内皮细胞黏附因子的表达。APC (有活性的蛋白 C) 抑制 F VIIIa 和 F Va,降低内皮细胞和单核细胞ＴＦ的表达，抑制PAI-1和 TAFI (凝血酶激活的纤溶抑制剂)过减少血栓的生成。重组人类可溶性血栓调节素(rhs-TM)可以把蛋白Ｃ转化为活性状态。
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表2。ＡＬＩ抗凝治疗的主要疗效：TFPI（组织因子途径抑制剂）的试验和临床研究；VIIa 因子抑制剂(VIIai)；rTFPI, 重组的组织因子途径抑制剂；LPS, 脂多糖；NA,不适用；IL, 白介素；SOFA, 脓毒血症相关的器官衰竭评估；ARDS,急性呼吸窘迫综合症；ｉv,静脉注射；AT, 抗凝血酶III; PGI2, 前列腺素 I2; NS, 不显著; APC, 有活性的蛋白Ｃ ; TNF, 肿瘤坏死因子ICAM-1, 细胞黏附因子－1; rhAPC, 重组人类有活性的蛋白Ｃ；rs-TM,重组可溶性血栓调节素； rh-TM, 重组的人类血栓调节素; rhs-TM, 重组人类可溶性血栓调节素；GBM,肾小球基质膜。
组织因子途径抑制剂和VIIai因子
当细菌或脂多糖(LPS)进入循环激活内源性凝血途径。通过PAI-1表达增多使纤溶系统关闭同时凝血活动加强。此阶段依赖ＴＦ与VIIａ形成复合物，并且还会形成动静脉和微循环的血栓和纤维素。与之类似的ＴＦ诱导的促凝活动也可以在ＡＲＤＳ病人中发现。在那些创伤和脓毒血症引起的ＡＲＤＳ病人，血浆TF水平升高而且保持较高水平达4天以上。TF水平与肺损伤的评分，血小板数量，ＤＩＣ评分有关。这些数据支持使用抗凝剂可以改变ALI 和ARDS病程的理论.
在埃希氏菌诱导的狒狒致死模型中表明组织因子途径抑制剂(TFPI)有延长存活时间的作用并减轻脓毒血症引起的组织损伤（包括肺）。Enkhbaatar等证明：以TFPI预处理或治疗后应用TFPI可抑制LPS引起的大鼠肺血管损伤。应用TFPI还能抑制肺组织中和单核细胞TNF的表达。尽管选择性的VIIa 因子和 Xa因子抑制剂有抗凝作用但却达不到以上效果。这表明TFPI是通过抑制白细胞的活性来抑制肺损伤。建立致死性的大肠杆菌诱导的狒狒模型12小时后注射VIIai（TF的竞争性抑制剂）可以防止通气功能和肺顺应性的改变并能防止肺水肿还可以保护肾功能。这种治疗与降低前细胞因子炎性反应有关(IL-6, IL-8)。VIIai因子防止纤维素在肺和肾脏中沉积。这证明了TF－ VIIa复合物器官衰竭病理学中的角色。
第二种是给大鼠支气管注入LPS诱导的ＡＬＩ模型。同一作者报导：静脉注射VIIai因子抑制TF和 VIIa因子从而减轻肺泡炎性反应和纤维沉积。以上还伴有降低蛋白的漏出和IL-1, IL-6, 和 IL-10的表达，但TNF不变。肺中翻译TF的信使RNA表达降低，但没有发现ＮＦκＢ的改变。当使用VIIai因子6小时后可发现同样地保护机制。VIIai的效应以双盲法，随机的对照研究没有在在人类的ALI中得到数据。
重组的TFPI已在第
二阶段评估（在严重的脓毒血症病人使用随机的，安慰剂控制的，单盲法研究）。尽管没有有力的证据能提高存活率，但严重的脓毒血症病人应用重组的TFPI后死亡率减低20%并且提高了器官功能。有趣的是，那些严重的脓毒血症和ＡＲＤＳ病人死亡率减低(37% vs. 57%)，反应肺功能的指标－脓毒血症相关的肺功能衰竭评估(SOFA)分数提高。在使用重组TFPI的人群中血浆中凝血酶－抗凝血酶(AT)复合体和IL-6降低。当试验第三阶段结果发表时将会分析第二阶段的数据是否属实。
肝素
肝素能阻断纤维在肺中的沉积其结果是提高肺功能，但以上学说仍有争议。在微血栓犬试验模型中已证明大剂量粗制的肝素(500 units/kg)能有效的阻断纤维在肺中的沉积并防止血管外的肺水增加。其它作者在微血栓羊试验模型中使用更高剂量的肝素(3000 units/kg)或纤维蛋白原未能证明能减轻血管外的肺水增加。
肝素还在吸入烟雾诱导的绵羊模型中进行评估。吸入烟雾使支气管阻塞增加肺毛细血管通透性引起肺水肿。以上曾被认为是调节因素：通过释放蛋白酶，例如弹性蛋白酶，和氧自由基等进行调节上一页 [1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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