急性肺损伤的抗凝治疗

目的：论述在急性肺损伤(ALI)时抗凝治疗的合理性并且论述ALI与急性呼吸窘迫综合症时的动物或人类应用抗凝治疗后有效性。
资料来源：过去25年来关于ALI凝血和抗凝方面的文献
资料的搜集与整合：纤维在肺泡和间质内沉积是ALI早期阶段的特点。由于局部的高凝状态和纤溶作用减低因此ALI应用抗凝治疗是有必要的。有激性的组织因子复合物和VIIa因子激活肺内的凝血过程，造成血栓形成和纤维的沉积。在动物试验中应用组织因子激活物的抑制物有效地防止肺血管通透性加大和白细胞的聚集。在人类，即研究的第二阶段，组织因子途径抑制剂在治疗严重脓毒血症的研究表明：ＡＲＤＳ病人的肺功能改善。然而研究的第三阶段没有能证明改善生存，关于呼吸功能紊乱的数据也没有发表。尽管肝磷脂有效地抑制血栓形成但没有证据表明能减轻肺损伤，而且在对照组中的效果也没有评估。在ALI动物试验中应用抗血栓治疗有效但临床研究未能证明降低死亡率和肺损伤。在动物和临床观察中应用有活性的蛋白Ｃ表明能提高存活率和肺功能。可溶性的血栓素在动物试验中已证明对ALI有效，现正在人脓毒血症中做临床评估。最后纤维蛋白溶酶原激活剂可能促进ALI的气体交换。但缺乏临床研究。

对于急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合症(ARDS)中凝血活动的激活已有25年的认识历史。在1976年Bone等报导了ARDS病人的尸解发现：无论是否有明显的ＤＩＣ都可以在肺中发现纤维微血栓。此外静态肺顺应性的降低和气体交换障碍与ＤＩＣ的发生有关。
ARDS的形态学特点包括肺泡内和间质的纤维沉积，这是ARDS的早期表现。这种凝血与纤溶的改变已在ALI 和 ARDS支气管肺泡灌洗液(BAL)中得到证实。组织因子途径结合VII
造成了支气管肺泡灌洗液(BAL)凝血活动的增强。这种促凝活动显著的增加了ＡＲＤＳ的早期渗出而且在7－14天后才趋于减少。
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表1。ALI 和 ARDS病人支气管肺泡灌洗液中凝血与纤溶的改变。

支气管灌洗液中纤维蛋白肽Ａ的水平增高说明凝血酶使纤维蛋白原转变为纤维蛋白。这种促凝活动与独立于ＡＲＤＳ的触发机制而且在ALI时肺内和肺外都可见到，例如需要机械通气的严重肺炎。同时在早期渗出阶段支气管灌洗液中的纤溶作用降低或察觉不到，在ＡＲＤＳ发病14天后仍然处于较低水平。过多的纤溶抑制物使纤溶活动被抑制。相对于健康者ＡＲＤＳ病人灌洗液中尿激酶的活性显著降低。纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)，PAI-2,和α2－抗纤维蛋白溶酶原升高。
在健康对照组灌洗液中发现纤维二集体而ＡＲＤＳ病人却不出现。表明纤维蛋白溶酶原依赖的纤溶活性降低。这些发现没有被其它作者证实，他们发现与对照组相比灌洗液中纤维二集体水平升高400- 到 500-fold。而且纤维也会严重抑制表面活性物质的功能从而造成肺泡萎陷。此外广泛地纤维积聚连接构成了适合纤维母细胞生长的基质，纤维母细胞聚集并分泌胶原造成肺的纤维化。
纤维降解产物有炎性趋化作用吸引中性粒细胞聚集并分泌弹性蛋白酶，弹性蛋白酶把纤维蛋白分解为多肽片段，多肽片段又有炎性趋化作用进一步吸引中性粒细胞到肺中聚集。纤维降解产物还可刺激纤维母细胞增殖。
在ARDS的肺血管中可发现血管内凝血和纤维沉积，造成肺动脉高压和肺血管阻力增高。在肺动脉中还可以发现血栓。
鉴于血管内外高凝状态和纤溶功能降低因此有必要评估ALI 和ARDS患者的抗凝治疗策略ＡＬＩ的凝血功能异常与脓毒血症的状况不同，后者是造成ALI的高危因素。对脓毒血症选择性的使用抗凝治疗是期望能影响ALI的临床演变过程。本文就ALI 和 ARDS时凝血功能改变进行综述，并评价各种选择性使用抗凝治疗的疗效。尽管脓毒血症凝血过程中的因子与ALI一致，它们各自的角色和效应也应分开进行评论。总结ＡＬＩ凝血活动加强和纤溶作用降低，在试验和临床中对不同抗凝剂的评估见表2。
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图1。凝血活动加强和纤溶作用降低发生在ＡＬＩ肺的3个部分（血管，间质，肺泡）以及不同抗凝药物的作用点。促凝活动：当内皮细胞接触微生物或细胞因子后内皮细胞和单核细胞分泌组织因子(TF)。TF激活VII. 因子，VIIa因子, VIIIa因子。 IXa因子 激活 X.因子，F Xa 和F Va使凝血酶原转化为凝血酶。凝血酶水解纤维蛋白原转化为纤维蛋白。细胞因子还能通过内皮细胞和随后的中性粒细胞的滚动，黏附，游走从而诱导黏附分子的表达。纤溶活动降低：在正常情况下纤维蛋白被组织纤维蛋白溶酶原激活物(t-P

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