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胰岛素治疗与糖尿病心血管并发症的相关性 |
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糖尿病患者，具有血小板高反应性(HPR)的患者2年内的心血管事件是无HPR者的3倍［9］，提示HPR是不良心血管事件的强有力的独立危险因子。
3 外源性胰岛素治疗2型糖尿病对心血管系统的利弊
高血糖可引起大血管、微血管及神经等多系统并发症已达成共识。高血糖对大血管的危害主要有以下机制：①氧化应激，暴露于高血糖浓度的内皮细胞对Akt和eNOs的敏感性减低，增加了ET_1、VEGF和TGF_b；②增强氨基己糖合成途径，引起O_GlcNAc在调节胰岛素信号转导中丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点的改变；③形成AGEs，可抑制IRS_1/2的酪氨酸磷酸化，增加ROS，减弱内皮细胞NO生物效应，激活核转录因子_κB(NF_κB)，ET_1表达增加。
DCCT及UKPDS研究发现，强化降糖可以延缓糖尿病微血管病变的发生，EDIC研究得出控制血糖能有效减少1型糖尿病患者动脉粥样硬化（血管钙化）的结论［10］，对大血管并发症具有重要意义。胰岛素治疗除了降低血糖，可能通过其心血管系统作用阻止内皮细胞进一步受损，减低血小板的聚集［11～14］。动物实验发现，胰岛素治疗糖尿病大鼠可使大动脉eNOs的表达增加，并降低PKG和sGC浓度，保护血管内皮细胞，尤其可能使糖尿病动物冠脉内皮受损改善，也有临床观察得到相似的结果，对冠心病治疗有较大意义。胰岛素治疗还可能降低血小板聚集，最近的一项临床研究显示，在急性冠脉综合征患者中使用胰岛素治疗，降低血糖浓度，可能改善血小板对NO的敏感性。此外，临床观察发现，肥胖者或血糖控制欠佳的患者予以胰岛素治疗，可以在短期内降低炎症指标如C反应蛋白(CRP)、NF_κB的水平，但还缺乏长期观察的结果。Sangeeta R. Kashyap等则从糖尿病患者精氨酸酶的角度提出，糖尿病患者中精氨酸酶活性因血糖浓度升高而减弱，与NO生成减少有关，胰岛素治疗能通过降低血糖，提高精氨酸酶活性而改善NO生成。然而，目前尚无大规模临床调查实验明确胰岛素治疗是否能减少2型糖尿病患者心血管事件。
DIGAMI_1研究在1990年至1993年随访了620名合并急性心梗的糖尿病患者，结果显示，一日四次的胰岛素强化降糖可减少一年内的死亡率。但DIGAMI_2对同类型患者随访21年的流行病学分析则发现，在相似的血糖水平上，长期的胰岛素强化治疗与传统的一般治疗相比，并未明显改善2型糖尿病患者心梗后的生存率，也未使非致命的再梗塞几率减少，相反，在药物二甲双胍组非致命脑卒中、再梗的发生率降低［15］。其他临床试验亦发现，心梗后的糖尿病或高血糖病人使用胰岛素控制血糖，其死亡率并未低于常规治疗的对照组［16］。单用胰岛素治疗对比胰岛素联用口服药、两联口服药治疗，后两者心脑血管事件发生率较低，提示部分口服降糖药物可能有益于心血管病变［17］，也提示改善胰岛素抵抗可能不依赖于血糖的水平。最近公布的Accord研究中强化治疗组的死亡率比非强化治疗组增加近20％再次提出与胰岛素的使用是否有关的问题，该研究中强化组使用胰岛素的范围较非强化组更广（77%vs55%），时间更长，目前其对心血管事件的确切关系尚无具体数据分析，但不可否认胰岛素因导致低血糖的风险最大,并且引起体重增加，可能影响研究的事件终点结果。
对于2型糖尿病患者，在胰岛素抵抗基础上外源性的胰岛素治疗并不能完全发挥其在生理条件下的功能，为达到控制血糖，血浆中的胰岛素可能高于生理浓度，因此可造成高胰岛素血症而对心血管系统产生不良影响。上世纪80年代已提出，胰岛素治疗糖尿病使心血管并发症的发生率增高,认为高胰岛素血症是糖尿病患者动脉粥样硬化致心血管并发症的主要原因之一，流行病学调查亦证实高胰岛素血症为冠心病的独立
危险因子。进一步研究发现，高胰岛素血症状态下，eNOs的激活和NO的产生减弱；促进VSMC的增殖，减弱抑制PDGF的作用；持续激活了ras和rho蛋白的异戊烯化，加强了各种生长因子的作用，最终加速动脉粥样硬化的进程。临床观察还发现，外源性胰岛素治疗与高血压、心力衰竭加重可能具有相关性［18～19］。首个关于阿司匹林联合氯吡格雷治疗2型糖尿病患者血小板功能障碍的大型临床报告显示［20］，胰岛素治疗组的糖尿病患者血小板对ADP激动剂的敏感性较非胰岛素治疗组更高，而对胶原、剪切力等激动剂的敏感性两组则无明显差异。但关于胰岛素治疗的研究上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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