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血小板源性生长因子受体基因重排的研究 |
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域是该融合蛋白形成的必要结构，可促使融合蛋白多聚化。
4．2 其他类型PDGFRβ基因重排生成的融合蛋白 在部分慢性粒单核细胞性白血病（CMML）患者中存在获得性染色体t(5;17)(q33;p13) 易位所致的rabaptin5/PDGFRβ融合基因，该融合蛋白大多由野生型rabaptin5蛋白和PDGFRβ的穿膜区、胞内区、酪氨酸激酶区融合形成。rabaptin5/PDGFRβ融合基因转染鼠Ba/F3 细胞株的实验表明，融合基因同样可导致细胞的恶性增殖和致死性MPD的发生。Magnusson等[12]对该融合蛋白的结构分析发现，该融合蛋白包括34个螺旋卷曲域、2个caspase3 切割位点和1个抑癌基因的结合位点，通过配体诱导的网格蛋白介导的细胞内吞调节多种生长因子受体介导细胞生长。非典型CML患者体内尚存在染色体t(5;10)(q33;q22)易位，H4 基因5’端序列同PDGFRβ基因3’端序列融合形成的H4/ PDGFRβ融合基因，编码WW样穿膜酪氨酸结构域。H4氨基酸末端亮氨酸拉链区域（5593位氨基酸、101384位氨基酸）诱导Ba/F3细胞出现不依赖于生长因子的无限生长，H4/ PDGFRβ融合基因移植小鼠还可发生T淋巴母细胞性淋巴瘤样疾病。另外，存在染色体t(5;7)(q33;q11.2) 易位的CMML患者还可产生Huntingtin蛋白1?(HIP1)/ PDGFRβ融合蛋白（HIP1/PDGFRβ融合蛋白），染色体t(5;14)(q33;q32) 易位的复发型急性单核细胞性白血病患者（AMLM5）可产生CEV14/PDGFRβ融合蛋白等多种与PDGFRβ基因重排相关的融合蛋白。
4.3 融合基因激活机制 TEL/ PDGFRβ融合基因在恶性转化的Ba/F3和32D细胞株上，可促使磷脂酶C (PLCγ1)、SHP2和JNK的磷酸化，激活STAT1、STAT5[13]，但后者非细胞恶性转化所必须。同时该融合蛋白还具有BCR/ABL样作用，上调癌基因cmyc，与PI3激酶p85亚单位形成复合物。PI3激酶在细胞生长、迁移、代谢、细胞骨架形成等各环节都起着重要作用，活化的PI3激酶介导D3细胞下游磷脂酸肌醇脂(PtdIns) 羟基衍生物PtdIns(3,4)P2 、 PtdIns(3,4,5)P3磷酸化，促使下游一系列蛋白如，靶蛋白丝氨酸激酶Akt/PKB活化，调节核糖体、NFкB活性及p70S6激酶的活化。TEL/ PDGFRβ同PI3协同信号转导调节cdk4激酶复合物，进而调节细胞生长周期，导致细胞株生长因子非依赖性生长。该融合基因的这一作用能被伊马替尼抑制，并发现在作用数小时后，胞浆cdk4激酶活性和细胞周期调节蛋白D、E表达降低。酪氨酸激酶抑制剂CGP 57148体内试验也发现具有抑制该融合蛋白，抑制细胞恶性转化的作用。
4. 4 临床治疗应用 Cain等[14]在对具有TEL/PDGFβR融合基因鼠髓细胞株和小鼠模型应用酪氨酸激酶6(RTKs)受体多靶点抑制剂SU11657发现，SU11657能有效抑制32D小鼠细胞TEL/PDGFRβ激酶的活化，逆转该融合基因诱导的细胞非生长因子依赖性增殖，抑制作用呈剂量依赖性，服安慰剂组小鼠的平均生存期只有33 _+14.2 d，而SU11657治疗10周组小鼠的平均生存期为116 _+ 22.5 d (P =0.0035)，治疗14周小鼠组平均生存期为137 _ +18.6 d(P=0.0018)，且对不存在靶蛋白的正常细胞不发生相似的抑制作用。上述动物实验表明，SU11657具有减少外周血白细胞计数，延长MPD小鼠生存时间的作用，实验观察中未发现有明显耐药的发生。最近一项肿瘤模型研究还发现，配体激活PDGFRβ导致肿瘤基质组织间液体压增加，提示PDGF激酶抑制剂还可能通过降低组织间液压力增加抗肿瘤药物的摄取，增强细胞毒性药物的疗效[15]。5 展 望上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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