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血小板源性生长因子受体基因重排的研究 |
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sp; 3.1 融合基因激活机制 FIP1L1是一个具有520个氨基酸序列的酸性蛋白，包含有与Fip1同源的42个氨基酸序列的保守基序，功能可能与转录调控相关。Gotlib等[3]在对鼠Ba/F3细胞株的研究中发现，FIP1L1/PDGFRα融合蛋白可持续活化细胞酪氨酸磷酸激酶，导致细胞不依赖于IL3而无限生长。在对克隆性HES及该融合蛋白阳性的CEL病人的检测中也发现，该融合基因被持续激活导致蛋白发生自身磷酸化，激活STAT5信号转导通路，但激活机制不依赖于MAPK途径，这可能与PDGFRα的亚细胞定位有关。存在该融合基因异常的HES病例在疾病终末多急变为白血病[4]。Yamada等[5]的裸鼠体内实验发现，仅移植FIP1L1/PDGFRα融合蛋白阳性的造血干祖细胞（F/P+ HSCs/Ps）的小鼠只发生慢性粒细胞白血病（CML）样疾病表现，不发生HES。而移植过表达IL5的F/P+ HSCs/Ps的小鼠发病则同人类HES相似，在对部分HES病人的检测中也发现存在T细胞依赖的IL5过表达的现象，提示HES/CEL的发生可能还与IL5的过表达密切相关。目前关于FIP1L1/PDGFRα融合基因在细胞信号转导中的具体激活机制尚待进一步研究。
3.2 临床治疗应用 HES、CEL和肥大细胞疾病(MCD)主要是以外周血持续性嗜酸性细胞增多为共同表现的一大类血液系统异质性疾病。除血液系统改变外，还常可导致包括心血管系统、皮肤黏膜、神经系统以及肺部等机体器官组织的多种浸润症状。目前经典的治疗仍包括一线化疗药物羟基脲及皮质激素的应用。细胞实验发现，低剂量伊马替尼（剂量为抑制BCR/ABL融合基因的1/100）即能有效抑制FIP1L1/PDGFRα融合基因的持续活化。Wadleigh等[6]的临床试验发现， 伊马替尼对BCR/ABL阳性的CML病人的治疗剂量在为400 mg/d，而FIP1L1/PDGFRα阳性的HES患者只需服100 mg/d[7]，即可达到血液学和细胞分子学的完全缓解。同时也发现伊马替尼并非对所有患者均有疗效，PDGFRαATP结合位点的突变常导致复发病例发生获得性耐药。16名HES患者中，9名(56%)被检出存在伊马替尼的作用靶点，尚有约40%病人不存在上述融合基因，提示该疾病存在异质性。Lierman等[8]临床研究还发现伴有T674I突变、FIP1L1/PDGFRα阳性的CEL病人也对伊马替尼耐药。Western蛋白印迹试验证实，Sorafenib可直接作用于FIP1L1/PDGFRα及T674I基因，有效抑制T674I突变鼠Ba/F3细胞株的增殖，诱导EOL1细胞株的凋亡，可望成为逆转CEL病人T674I突变的另一有效手段。另外，Pardanani等[9]临床试验发现部分系统性肥大细胞疾病（SMCD）患者有与HES相似的分子病理机制。FISH证实，5名伴嗜酸性粒细胞增多的SMCD患者中，3名患者早期造血祖细胞存在该融合基因，其中1名患者的中性粒细胞和单核细胞同时检测到该融合基因，所有3名患者均对伊马替尼治疗反应良好，而另2名FIP1L1/PDGFRα阴性的患者治疗则无效。
4 由PDGFRβ基因重排生成的融合蛋白
4．1 TEL/PDGFRβ 染色体t(5;12) (q33;p13) 易位产生TEL/ PDGFRβ融合基因，导致突变蛋白的寡聚和信号转导的持续激活，原本IL3依赖的Ba/F3 和 32D小鼠细胞出现不依赖IL3的快速增殖，小鼠模型发生进展性致死性的MPD，表现为迅速出现的白细胞减少、脾大和髓外造血。TEL(ETV6)属转录因子ETS家族，是白血病基因重排的一个热门位点，野生型TEL具螺旋转角螺旋基序，包含5‘端寡聚结构域——PNT区域和羧基端DNA结合域。体外实验[10]表明，TEL能诱导细胞停滞在G1期。TEL/ PDGFRβ由TEL氨基末端的154个氨基酸和PDGFRβ的穿膜、胞浆区域融合形成。其中，PDGFRβ氨基酸Tyr579、 Tyr581与MPD的发生、发展密切相关[11]，PDGFRβ磷酸
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