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血小板源性生长因子受体基因重排的研究 |
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【关键词】 血小板源性生长因子 受体 骨髓增殖性疾病
血小板源性生长因子（PDGF）是血清中的一种强有丝分裂原分子，分子质量为28~31 ku。PDGF可刺激成纤维细胞、内皮细胞、平滑肌细胞的增殖，其受体在人巨核细胞和巨核细胞系有表达。PDGF一方面通过与其受体相互作用刺激细胞的cfos的表达，促进细胞有丝分裂，另一方面它可作用于骨髓微环境的间质细胞，使间质细胞产生更多的细胞因子，间接促进巨核细胞的生长，与TPO、IL1、IL3、IL6等协同促进巨核细胞克隆的形成。目前发现PDGF受体（PDGFR）基因重排可导致受体酪氨酸激酶分子调控机制及信号转导通路的持续性激活和造血干细胞的克隆性生长，基因重排在部分骨髓增殖性疾病（MPD）的发生发展中起着重要作用。
1 PDGF受体结构及其功能
自1979年首次分离纯化以来，目前发现PDGF家族至少包含有4名成员（PDGFA、B、C、D）和5种二聚体形式(PDGF AA、 PDGF AB、 PDGF BB、 PDGF CC和PDGF DD)，其中PDGFB与猴肉瘤病毒转化蛋白（vsis）同源，具有促使细胞进入细胞周期G1S期的活性。PDGF受体（PDGFR）包括两种结构相似的酪氨酸激酶受体PDGFRα、β，两者同属Ⅲ型酪氨酸激酶受体家族，其共同结构包括胞外区5个免疫球蛋白样结构域,1个穿膜结构域,1个ATP结合位点和1个胞内亲水激酶插入域。[1] PDGFRα主要在胚胎期神经嵴细胞及体节的发育过程中起着重要作用，PDGFRβ则主要参与血管壁细胞的发育，具有吸附和促进外膜细胞、平滑肌细胞增殖的作用，在血管形成后期发挥重要作用，同时还参与中枢神经系统(CNS)、外周神经系统(PNS)、神经细胞、胶质细胞的增殖、分化和生存。在成人组织中，配体结合的PDGFR还能刺激成纤维细胞、平滑肌细胞、嗜中性粒细胞和巨噬细胞的迁移，各种基质蛋白质和胶原酶的产生，促进肉芽组织的形成，在创伤愈合、新生血管形成、骨骼肌再生、组织重塑过程中都起着重要的作用。
2 PDGF受体表达调控机制
PDGFR与配体结合后发生受体各亚单位二聚化，酪氨酸激酶区活化和自身磷酸化反应。磷酸化的酪氨酸残基为几种细胞内信号分子的SH2结构域提供结合位点。信号分子包括经典的磷脂酰肌醇激酶
3 (P13K)，可与Sosl形成
复合体的转接分子Grb2、作用于Ras的核交换分子、磷脂酶c (PLCw)、酪氨酸激酶Src、酪氨酸磷酸酶SHP2及RasGAP(GTP酶激活蛋白)，直接或间接激活下游激酶，引起转录因子活化，启动靶基因的转录。PDGFR表达调控不仅在转录水平，在蛋白水平也受到严密的调控。配体与受体结合后，发生受体二聚化反应并被持续激活，同时产生受体酪氨酸磷酸化，在网格蛋白介导的内吞体和胞膜窖处聚集，PDGFR直接与抑制受体激酶的凹陷蛋白亚型相互作用[2]，引起不同信号转导通路级联反应的发生，在细胞有丝分裂、细胞骨架重排、趋药性选择等与生长增殖密切有关的事件中起重要作用。目前认为，PDGFα和PDGFβ信号转导在肿瘤血管的生成中发挥重要作用，主要机制可能与肿瘤细胞、血管内皮细胞表达PDGFR有关。PDGFR与其配体结合可直接提高细胞间黏附分子的降解，促进肿瘤的侵袭与转移，同时还可经间接途径——激活邻近组织细胞、平滑肌细胞，释放VEGF、FGF等生长因子促进血管生成，参与并促进恶性肿瘤的间质反应。3 由PDGFRα基因重排生成的融合蛋白4q12包括疏水半胱氨酸丰富区CHIC2位点长约800kb碱基对的中间缺失（而非染色体易位）导致FIP1L1（酵母蛋白Fip1样蛋白）基因、PDGFRα基因断裂，由FIP1L1的223个氨基酸和PDGFRα的523个氨基酸形成融合基因，该融合基因首先被发现存在于急性嗜酸粒细胞性白血病(CEL) 细胞株EOL1上。基因断裂位点在不同的高嗜酸粒细胞增多综合征（HES）病人虽略有差异，但位置相对固定——一般位于FIP1L1基因内含子710和PDGFRα基因内含子12范围内。由于此类基因异常未能被标准的细胞遗传学显带技术所检测，故此类HES病人染色体核型通常表现正常。
&nb[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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