|
钙网蛋白抗肿瘤免疫治疗的新靶点 |
| |
p;能否诱导抗肿瘤免疫应答的关键因素[8]。Bak等[9]单独使用重 组CRT或用CRT覆盖在活肿瘤细胞表面均未能活化树突状 细胞产生抗肿瘤免疫反应,提示CRT可能需要与某(些)肿瘤 抗原共同被树突状细胞识别、吞噬,增强肿瘤细胞的抗原性并 诱导抗肿瘤免疫应答.
3 膜外聚集CRT促进抗原提呈,活化CD8+T细胞 主要组织相容性复合体(Major histocompatibili complex, MHC)在抗原递呈过程中发挥重要作用,一些研究发现CRT 与MHC类分子A1区天冬酰胺连接的多聚糖结合,在MHC-I 分子的折叠和组装过程中起作用。研究还显示[10],CRT具有广 泛的连接蛋白质以及内质网腔内特定序列糖基化多肽的能力, 抗原多肽会被TAP联合CRT、gp96或PDI转运至内质网腔.
MHC-I类分子/抗原复合物由CRT、TAP、tapasin以及MHC-I 类分子重链β2微球蛋白(β2m)共同组成,其中CRT发挥相关运 载体功能,它利用抗原加工相关转运子(TAP-1,TAP-2)将多 肽转运到内质网并组装到新生MHC-I类分子上进而实现抗原 提呈功能[11]。Gao等[12]对缺失CRT的K42细胞的研究发现, MHC类分子能正常结合β2微球蛋白,但运载抗原肽的能力下 降50%~80%,外源性表达CRT恢复该细胞抗原肽运载能力.
CRT属于热休克蛋白家族(HSPs)成员之一,在抗原处理和提 呈给MHC-I类分子过程中可能也具有和其它HSPs成员类似 作用.
Sreyashi等[13]用从小鼠肿瘤细胞中分离的抗原肽/CRT 复合物免疫小鼠,观察到小鼠脾细胞活化,产生了特异性CD8T 细胞及有效的抗同种肿瘤免疫应答;单独使用CRT或抗原肽 免疫小鼠未能诱导特异性免疫反应。Hsieh等[14]将CRT和人 乳头瘤病毒16型(Human papilloma virus type16,HPV-16)E7 基因相连接,构建了牛痘/CRT/E7疫苗,免疫C57BLP6小鼠 发现,E7特异性CD8-T前体细胞及IFN-γ分泌增多,先经牛 痘/E7嵌合疫苗免疫的荷瘤小鼠生存期显著延长。最近的研究 还显示[15],蒽环类化疗药物处理引发凋亡的肿瘤细胞具有免疫 原性,能诱导免疫应答;当小鼠细胞免疫缺陷时,蒽环类化疗药 物处理则不能诱导抗肿瘤免疫。进一步证实CRT在刺激机体 抗肿瘤细胞免疫过程中发挥着重要作用.
Xu等[16]对CRT抗肿瘤免疫效应研究发现,CRT/E7融合 基因疫苗免疫组较E7免疫组的外周血CD8-T细胞的比例显 著增加, IL-2和IFN-γ分泌也明显增多,淋巴细胞针对靶细胞 (携带HPV6 E7基因的黑色素瘤细胞B16)的杀伤活性更大.
推测CRT不仅能够结合E7有效促进树突状细胞提成E7抗 原、诱生抗原特异性CD8-T细胞,还能促使IL-2、IFN-γ分泌, 进而活化巨噬细胞、NK细胞,促进CTL增殖及抗肿瘤作用,增 强特异性细胞免疫效应.
4 CRT在肿瘤疫苗中的使用 肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫攻击而抵抗机体的免疫 清除。CRT能够与MHC-I类分子相互作用,促进抗原处理及 递呈,增强肿瘤细胞的免疫原性,在恶性肿瘤治疗过程中可能 发挥重要的作用。对CRT和HPV16 E7融合基因疫苗的研究 已经证明其能特异性增强肿瘤抗原E7的递呈,被免疫小鼠体 内产生免疫记忆,长期保持E7特异性CD8-T细胞应答反 应[17]。肿瘤细胞来源的抗原肽/CRT复合物能诱生针对同种肿 瘤的特异性抗肿瘤免疫应答。Liu等[18]用E7/CRT的融合基因 疫苗,Jorge等[19]用携带CRT/E7融合基因的腺病毒载体免疫&上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
上一个医学论文： 他汀类药物对慢性心力衰竭治疗作用的新认识
下一个医学论文： 老年脑血管住院病人跌倒的危险因素与护理
|
|
|
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文