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他汀类药物对慢性心力衰竭治疗作用的新认识 |
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摘要:他汀类药物具有肯定的降血脂作用,已作为冠状动脉粥样硬化 用药。大量研究显示,他汀类药物除降脂作用外,还有多效的非调脂作 皮功能、改善心室重塑、恢复心脏自主神经功能、抗氧化作用。近年来很 物的多效性对慢性心力衰竭的治疗有益,可延缓慢性心力衰竭进展,改 力衰竭病死率、致残率。但同时也有一些潜在的不利影响,他汀类药物能 衰竭的治疗还有待循证医学证实.
关键词:他汀类药物;慢性心力衰竭;作用机制
尽管他汀类药物具有多效性的药理作用,循证 医学也证明,急性冠状动脉综合征应用他汀类药物 治疗可以获益;小样本试验认为小剂量他汀类药物 治疗慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)有益, 但最近公布的临床试验结果对他汀类药物在CHF患 者中的治疗作用提出了质疑,由于CHF患者低总胆 固醇水平具有不良的预后,应用他汀类药物治疗 CHF存在潜在风险[1]。他汀类药物能否常规用于 CHF的治疗还需更多大规模前 瞻性随机对照临床研究进一步 证实,正确认识他汀类药物在心 力衰竭中的作用,有助于该类药 物的合理应用.http:// /
1 他汀类药物治疗CHF的作 用机制 他汀类药物是目前广泛应 用的降血脂药物,其药理作用靶 点是肝细胞内胆固醇合成关键 酶———羟甲基戊二酰辅酶A还 原酶,通过抑制该酶的活性,使 细胞内胆固醇减少,反馈性上调 肝细胞膜表面低密度脂蛋白受体,从而加速循环中 低密度脂蛋白的分解代谢,使血浆低密度脂蛋白胆 固醇浓度明显降低。他汀类药物在冠状动脉粥样硬 化性心脏病一级和二级预防中的地位已经为许多大 规模的临床试验所肯定。然而,在许多情况下使用 他汀类药物的整体获益要比单独降血脂作用的获益 大得多,这提示他汀类药物具有独立于胆固醇作用 之外的非调脂作用,即“多效性”。由此人们推测,他 汀类药物有可能通过以下机制对缺血性CHF患者起 到治疗作用.
1.1 抗炎作用 目前广泛认为,炎性细胞因子(如 肿瘤坏死因子α和白细胞介素6等)与CHF的发 生、发展密切相关,并且与心力衰竭的严重程度相一 致[2]。他汀类药物通过调节炎性核因子κB的活性, 可降低心力衰竭患者心肌中肿瘤坏死因子α及白细 胞介素6的水平[3],能够减少炎性反应标志物高敏C 反应蛋白的水平,使心力衰竭患者获益.
1.2 改善内皮功能 心力衰竭的发生与内皮功能 失调及一氧化氮代谢紊乱有关。他汀类药物可恢复 内皮细胞产生一氧化氮的能力,可以上调内皮型一 氧化氮合酶的表达及其活性[4],从而增加内皮细胞 中一氧化氮的合成,抑制内皮细胞中超氧阴离子的 生成,减少一氧化氮的氧化灭活,而且他汀类药物可 增加内皮细胞的数量并改善其功能[5],促进冠状动 脉粥样硬化性心脏病患者血管新生和内皮修复[4], 从而改善心功能.
1.3 改善心室重塑 近年来他汀类药物已经被证 实能够抑制血管紧张素Ⅱ介导的心肌肥厚和纤维 化[6],并且同时可能通过阻断类异戊二烯中间体的 合成,抑制Ras和Rho等小G蛋白的类异戊二烯化 修饰,导致胞质内非活性的小G蛋白堆积,阻断细胞 内信号转导,从而发挥抑制心肌肥大、心室重构,改 善左室功能的作用[7].
1.4 恢复心脏自主神经功能 恢复心脏自主神经 功能可能有助于降低CHF患者发生猝死的危险[8].
在起搏器介导的兔心力衰竭模型的实验结果中观察 到,辛伐他汀能显著降低肾交感神经活性[9],改善心 率变异性的抑制,调节交感神经张力和自主神经功 能,提示他汀类药物可能对心力衰竭患者自主神[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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