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肥厚型心肌病的致病机理研究进展 |
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变都直接影响到肌钙蛋白与Ca2+结合，进而影响到肌球蛋白与肌动蛋白的结合［3，4］。
3.心肌β-肌球蛋白重链基因(β-myosin heavy chain，β-MHC):β-MHC是目前研究
的热点，它是一种收缩蛋白，占心室肌蛋白成分的35%，由球状头部区和长形杆状区组成，
头部区含有ATP酶活化区与肌球蛋白轻链、肌动蛋白相结合的位点。人类 β-MHC基因全
长22.8kb，由40个外显子和39个内含子组成。
二、突变的研究
1.突变的定位：目前已发现多达30种以上的错义突变均可引起HCM。Rayment等［5］研
究证实，这些突变与结构和功能上的特殊区域相关联，其中24种突变集中地发生在肌球蛋
白头部的4个特殊位置周围，分别是: (1) 与肌动蛋白结合的交接区，(2) 在核苷酸结合位
点周围，(3) 邻近于两个活性半胱氨酸残基连接区，(4) 紧靠重链和轻链的交接区。另外
在肌球蛋白杆状区也存在着5种突变，这5种突变集中在连接肌球蛋白头部与粗肌丝后骨架
的β-螺旋的片段上，从而影响能量向粗肌丝束的传送。目前，这29种突变已进行了准确定位。
2.突变的作用：经物种间的比较分析，发现β-MHC基因的错义突变多发生在
进化中高度保守的氨基酸上。体外试验证实了突变的肌球蛋白具有减弱肌丝形成
和减弱肌球蛋白与肌动蛋白相互作用的能力［6］。 Straceski等［7］为了评估
β-MHC突变体的稳定性及它们形成粗肌丝的能力，把编码大鼠野生型β-MHC和
七种相应的FHC错义突变体转染到COS细胞上，利用免疫荧光分析方法，最终得
出了FHC突变体在总体上不改变蛋白质的稳定性的结论，但有29%的COS细胞在
转染FHC突变体后不能形成丝状结构，这个试验在病毒启动子不同的条件下进行
重复，均得到了相似的结论。另外，对FHC突变体(Arg-249Gln)的生化分析也证
实了突变体和野生型MHC在不同离子强度的溶液中溶解性不同,从而提示了肌球蛋
白突变体可改变与其他收缩蛋白质间的相互作用。
3.突变的性质：不同的β-MHC基因的错义突变具有不同的外显率，有报道证
实外显子13上的错义突变与较高的外显率相关。HCM的表型和基因型之间存在着一
定的联系。通过对有共同突变而无亲缘关系的、分别来自不同人种和种族的FHC大
家族自然病程的分析，证明基因型可影响生存率。早在1990年Watkins等［8］就指
出了患者携带的突变如果改变MHC蛋白质的电荷,其估计寿命明显地缩短。这个结
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