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肥厚型心肌病的致病机理研究进展 |
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吴晓霞 吴加金
肥厚型心肌病(Hypertrophic Cardiomyopathy，HCM)是一种以不明原因的心肌
肥厚、心肌纤维排列紊乱为特征的原发性心肌病，它表现为多样的临床症状，是青
少年患者发生心脏性猝死的常见原因，通常以家族性常染色体显性遗传的规律发生，
具有基因的异质性。 本文综述了目前对HCM致病机理的研究进展,分述了可导致家族
性HCM的α-原肌球蛋白、心脏肌钙蛋白 T 和 β-肌球蛋白上的突变，尤其对β-肌
球蛋白上的突变的定位、作用、性质等作了较详细的描述，并对预示本病最严重的
并发症——心脏性猝死有参考价值的因素进行了归纳。
一、目前所发现的肥厚型心肌病的致病机理
1989年以前，本病的致病机理尚不明确,但已认识到遗传因素的重要作用。1989年，
Jarcho等［1］首次在家族性肥厚型心肌病患者中发现,位于14号染色体长臂上的心脏肌
球蛋白重链基因的错义突变可导致HCM。此后,于1993年相继在染色体1q3、11p13-q13和
15q2［2］上也发现了与心肌肥厚的发生密切相关的突变。目前发现导致HCM的病因中,位
于β-肌球蛋白基因(14q1)上的错义突变占总数的30%，位于心脏肌钙蛋白T基因(1q)上
的错义突变占15%，而由α-原肌球蛋白基因(15q)突变所致的仅占不足3%，其余约占总
数50%的病例尚未阐明其致病机理。
1.α-原肌球蛋白基因(α-tropomyosin)： Thierfelder等［3］利用家族性肥厚型心
肌病(familial hypertrophic caridomyopathy ，FHC)患者外周血淋巴细胞DNA，经聚合酶链式
反应(PCR)扩增，其产物再经循环测序分析，发现在MZ家族中,α-原肌球蛋白基因外显
子5上核苷酸595位置,由鸟嘌呤残基代替了正常的腺嘌呤残基(即A→G)。这个A→G转换
使密码子180从GAG变为GGG,导致带负电荷的谷氨酸残基被中性的甘氨酸残基所替代
(Glu180Gly)。同样在MI家族中也发现了外显子5上核苷酸579位置发生G→A转换，使编
码带负荷的天冬氨酸残基被一个中性的天冬酰胺残基所取代(即Asp175Asn)。与大鼠、
小鼠和青蛙外显子5上核苷酸和氨基酸序列比较，发现在这些动物种间存在着高度保守
区，并且序列异常就发生在这个保守区中，这提示了FHC患者存在着一个可识别的功能
上的共同序列改变。从临床方面的检测来看，虽然有这两种突变的患者其估计寿命相
似，但与Glu180Gly突变相关联的心肌肥厚程度比，由Asp175Asn突变引起的心肌肥厚
的程度明显降低。最近，在对来自不同种族和不同地区的FHC患者的研究中证实，由
α-原肌球蛋白突变引起的家族性肥厚型心肌病较少见［4］。
2.心脏肌钙蛋白T(cardial troponin T，cTnT)： 在对27个分别来自欧洲、美洲、非
洲和印度的FHC家族的研究中，首先证实其发病与β-肌球蛋白重链(即β-MHC)基因突
变无关,之后在cTnT上识别出11种不同的序列变化。其中 219G→A、330T→C、Lys253Arg
呈现多态现象,不引起FHC(前两者不改变编码的氨基酸)，另外8种均被认为是致病的突
变，分别为内含子15的5′拼接供点G→A转换、Ile79Asn、Arg92Gln、Phe110Ile、Glu163Lys、
Glu244Asp、Arg278Cys及ΔGlu160(此缺失不引起移码突变)。每种cTnT突变所致的左心
室壁增加的最大厚度相近似，但明显少于由β-MHC突变所致的程度，其外显率估计为75%，
与β-MHC相比，险恶程度较低，但仍有较差的预后及较高的猝死率。
α-原肌球蛋白和cTnT在横纹肌细肌丝结构和功能上起着十分重要的作用，这两者
的突[1] [2] 下一页
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