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西拉普利与血管平滑肌细胞增殖 |
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马晓园 陈万春 金立仁 叶宇冰 任关仁
近年来，冠状动脉成形术后再狭窄机制的研究已成为热点。肌性血管内膜平滑肌细胞以及细胞外基质形成等是血管再狭窄的主要因素。本研究着重探讨西拉普利(cilazapril)和PDGF对血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的影响。
1.材料和方法：无菌下将豚鼠主动脉沿纵轴剪开，刮除内膜撕去外膜，将组织切成1mm3大小，以贴块法培养细胞，实验用第3～5代细胞。VSMC鉴定采用相差显微镜作形态学观察以及组织免疫化学染色鉴定。
VSMC增殖试验(3H-TdR掺入试验)在24孔培养板中进行，各孔加入105细胞，20%血清M199培养24小时，用无血清M199清洗三遍，加入1%血清M199培养72小时使细胞处于静止状态。3天后换成20%M199同时每孔加入1μCi 3 H-TdR继续培养，24小时后消化细胞，用β液体闪烁仪(LKB-1209)测定放射活性cpm值。
实验分对照组和三个加药组，选用西拉普利浓度为10-5mol/L/孔和10-6mol/L/孔，生长因子选PDGF-AB 50ng/孔。
2.结果：培养的VSMC中加入PDGF后细胞增加近一倍；而加入西拉普利则明显抑制细胞增殖，同时对PDGF刺激不起作用。
不同浓度西拉普利对VSMC增殖反应不同，大剂量(10-5M)对细胞生长明显抑制(56.34±29.77cpm/105 cell)，小剂量(10-6mol/L)出现细胞增殖明显增加(641.71±60.63cpm/105 cell)与对照组相比差异有极显著意义(P<0.01)。
3.讨论：再狭窄是一个复杂的病理过程，其中主要病理变化是动脉中层平滑肌细胞迁移至内膜并增殖，血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)通过多种衍生的生长因子参与血管平滑肌细胞增殖的调节，本实验证实小剂量PDGF-AB(50ng)即能刺激细胞生长，与对照组相比增加近一倍，表明PDGF在VSMC增殖中起着至关重要的作用。
西拉普利属非巯基类血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，通过抑制AngⅡ形成而抑制血管平滑肌细胞增殖，这种抑制与药物剂量有关，我们研究结果显示当药物高浓度时(10-5M/105 cell)细胞生长明显抑制，但当药物浓度为10-6M/105 cell时，细胞生长相反超过对照组，出现这种悖理现象可能是AngⅡ不但参与VSMC增殖的调节，并与许多生长因子相关连，在AngⅡ作用下某些生长因子(如TGF)具有双重性。另外小剂量ACEI反而刺激VSMC增殖可能是药物浓度过低不但不能抑制AngⅡ生成反而使其增加的负性生物反馈现象。
在欧美多中心西拉普利预防再狭窄的研究证实其不能减慢再狭窄的速度，临床亦无改善。其主要原因可能是降压剂量不足以抑制血管平滑肌的增殖。近年来发现的组织肾素-血管紧张素系统极为重要，在血管成形术后再狭窄等方面起着主导作用，组织ACEI可能有助于预防再狭窄，西拉普利的有效剂量有待于进一步探索。
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