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类风湿关节炎中尿激酶型纤溶酶原激活剂的作用机制及其临床意义 |
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在其他部位则呈弱杂交信号或检测不出杂交信号，tPA mRNA则未表现出这种分布上的差异， 这进一步支持了在RA中参与软骨和骨基质降解的主要是uPA，而不是tPA。1998年Busso等 ［9］进一步用大鼠作为模型在体内证实了uPA在大鼠炎性关节软骨和骨基质蛋白的降解 中起重要作用。至于在RA滑膜组织处uPA和PAI的含量均增高，可能与其细胞表面的uPAR协同 上调有关。
Brommer等［10］利用抗原-抗体反应检测了36例RA患者滑液和血液中uPA、tPA及PAI 的蛋白含量，同时以13例钝性膝损伤者膝关节滑液和17名健康志愿者血浆作对照。结果发现 ：同一患者滑液中uPA抗原含量分别高于其自身血浆水平3倍和健康志愿者4倍，tPA抗原含量 却均低于其血浆和健康志愿者4倍，滑液中PAI活性也比自身血浆中PAI活性增高4倍；RA患者 滑液与钝性膝损伤者滑液相比，其uPA和PAI抗原含量均显著增高(P＜0.001)，tPA抗原 含量无明显差别，进一步的研究证实滑液中uPA抗原活性的增高与临床上RA的病情严重性密 切相关。还有作者发现血清类风湿因子阳性RA患者滑液中uPA活性高于类风湿因子阴性者， 并且uPA水平的高低与临床RA病情活动性和放射线表现相平行［11］。进一步支持了u PA参与了关节软骨和骨的降解作用。
3 uPA在RA治疗中的临床意义
尽管现有治疗RA的各种方法能够缓解部分RA患者的病情，但是，不仅其作用机制尚未完全弄 清楚，而且仍难以控制RA患者软骨和骨的破坏。为此，人们一方面正在试图弄清现有治疗RA 的各类药物的可能作用机制和作用途径，为临床合理选择用药提供帮助；另一方面还在不断 地探索新的治疗方法和途径。由于uPA系统在RA软骨和骨基质的降解过程中发挥重要作用， 因此从基因水平阻断uPA系统达到治疗RA的目的已被许多研究者所青睐，长期以来许多学者 在这方面做了相关研究。
在uPA诱发关节软骨和骨基质降解过程中，纤溶酶原激活剂抑制剂PAl-1、PAl-2均能与uPA R结合的uPA作用，抑制其启动纤溶系统，调节uPA的活性。uPA的突变体［12］、uPA 的ATF段［13］等都能置换uPAR上的uPA，竞争性地抑制uPA的活性。因此，uPA/uPAR 系统拮抗剂的研究已引起人们极大的兴趣。Kikuchi等［14］将uPA的抑制剂尿型胰蛋 白酶注射到RA患者的关节腔内，uPA的活性被明显抑制后，RA患者的关节症状也得到了显著 改善。Ronday等［15］利用能够分泌uPA的细胞和能够表达uPAR的细胞共同培养，结 果发现细胞外基质降解作用明显增加，同时还发现抗uPA的单克隆抗体能够抑制RA软骨和骨 基质的降解；将uPA的完全性抑制剂苏拉明或uPA的氨基酸末端片段ATF与uPAR结合后，明显 抑制了RA中软骨和骨基质的降解。说明，有效的拮抗剂或许能够控制uPA介导的局限性纤溶 ，抑制RA软骨和骨基质的降解，为临床治疗RA提供一个新的途径。
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