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类风湿关节炎中尿激酶型纤溶酶原激活剂的作用机制及其临床意义 |
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杨春花 黄烽
关节正常结构和功能的破坏是慢性炎性关节病的一个主要特征，类风湿关节炎(RA)滑膜衬里 细胞的过度增殖及大量炎性细胞的浸润导致血管翳形成，最终导致关节软骨和骨的破坏，这 些被破坏的软骨和骨组织被认为是由于过度增殖的滑膜细胞分泌大量的蛋白裂解酶而引起的 。参与基质降解过程的蛋白裂解酶有四类：①金属蛋白酶(明胶酶、胶原酶)；②胱氨酸蛋白 酶(如组织蛋白酶B、D、H、L)；③天冬氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶D)；④丝氨酸蛋白酶(如纤 溶酶原激活剂以及它们所激活的产物纤溶酶)［1］。目前研究得最多的是丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，其中属于丝氨酸蛋白酶家族的尿激酶型纤溶酶原激活剂在关节软骨和骨基质的降解中发挥着重要作用。
1 uPA的结构和功能
迄今，已知两种纤溶酶原激活剂(plasminogen activator，PA)─组织型纤溶酶原激活剂(ti ssue-type plasminogen activator，tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinase-type p lasminogen activator，uPA)参与激活纤溶酶原成为纤溶酶。tPA是由血管内皮细胞合成并分泌的单链糖蛋白，由527个氨基酸残基组成，分子量为70 000，主要在血管内起生理性溶栓作用。uPA主要作用于生理、病理条件下的细胞迁移和组织修复，介导细胞周围基质蛋白的降解，它不仅可以激活其他蛋白酶(如纤溶酶原)，而且其自身也能直接降解细胞外基质及基底膜［2］。
人uPA基因位于第10号染色体的长臂，由11个外显子构成，可转录成2.4 kb的成熟mRNA。uPA刚分泌时是无活性的单链，分子量为55 000的高度糖基化蛋白质，若在其Lys158处切开，则成为由二硫键连接的具有活性的双链uPA，即20 KDa的A链和34 KDa的B链。A链由1～158个氨基酸残基组成，包括两个功能区和一个连接区，即上皮生长因子功能区(1～49个氨基酸)，与uPA受体(uPAR)的区域1结合；环状结构区，又称Kringle区(50～131个氨基酸)，其功能目前还不清楚；一个连接区系由132～158个氨基酸组成，位于环状结构和丝氨酸蛋 白酶功能区之间。B链为丝氨酸蛋白酶裂解区，由159～411个氨基酸组成，是该酶的活性中 心［3］。
通常情况下，uPA是以无活性的单链形式即尿激酶前体(Pro-uPA)从细胞中释放出来，再转变成有活性的双链分子。细胞表面的uPAR对无活性的Pr o-uPA及有活性的uPA均有高度亲和力。uPAR与uPA高度结合后，将uPA浓集于细胞表面，与 此同时，纤溶酶原和纤溶酶也与细胞表面的纤溶酶受体结合，由此，活化的uPA将纤溶酶原 激活为纤溶酶，引起细胞外基质蛋白水解，产生蛋白裂解的级联反应［4］。体内和 体外实验已证明Pro-uPA结合uPAR后，可使其蛋白裂解活性至少增加20倍。
2 uPA在RA中的表达及其临床意义
体内、外研究均发现，uPA在正常人的RA、骨关节炎(osteroarthritis，OA)等炎症性关节病 的软骨、滑膜、滑液及血浆中均有表达，如滑膜成纤维细胞、软骨细胞、单核-巨噬细胞、 多型核白细胞及内皮细胞均能合成uPA，但uPA在RA中的表达均明显高于正常人和其他炎症性 关节疾病［5］。这可能与RA在很多方面类似于局限侵袭性生长的肿瘤有关，例如： 滑膜细胞高度增生并伴有大量淋巴细胞浸润形成血管翳，细胞之间不表现出接触抑制，血管 翳向邻近软骨和骨组织侵袭，最终导致软骨和骨组织破坏［6］。而软骨和骨组织的 破坏主要依赖于uPA介导的细胞外基质的降解。
Kikuchi等［1］利用酶联免疫吸附实验和Northern blot等方法在蛋白质和mRNA表达 水平上检测到RA软骨中uPA的抗原活性、含量和mRNA表达水平均明显高于OA及正常软骨组织 。提示：RA软骨中基质成分的降解可能与其高表达uPA蛋白和mRNA密切相关。
检测RA患者的滑膜组织发现，其uPA、uPAR和纤溶酶原激活剂抑制剂(plasminogen activato r inhibitor，PAI)抗原浓度均明显高于正常人及OA滑膜组织，而tPA抗原水平在不同患者则 呈不同表现；并且还发现uPA、uPAR和PAI的蛋白活性在RA患者的滑膜衬里细胞处明显增加， 而tPA主要局限于血管壁的内皮细胞处［7］。Busso等［8］在体外利用原位杂 交方法检测到uPA mRNA强阳性杂交信号绝大多数集中在RA滑膜血管翳的滑膜衬里细胞处，而 [1] [2] 下一页
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