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心血管药物临床试验评价方法的建议 |
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中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组
（按姓氏笔划排序）
刘国仗 吴宁 胡大一 陶萍 诸骏仁 郭林妮 郭静萱 游凯
Ⅳ. 抗心律失常药
心律失常可以发生在器质性心脏病或无明显心脏病的患者。心律失常发生机制复杂，临床上常分为缓慢或快速心律失常。缓慢心律失常引起临床症状或伴有血液动力学障碍时，常需要安装临时或永久起搏器。快速心律失常的种类很多，机制是单个或多个折返环激动，单个或多个异位节奏点主动兴奋，或是触发活动。抗心律失常药主要用于快速性心律失常，目的是终止快速性心律失常的发作及预防其再发。
七十年代订正的Vaughan-Williams分类方案将抗心律失常药按药物的主要电生理-药理作用分为四类。Ⅰ类是钠通道抑制剂，其中再分为ⅠA、ⅠB和ⅠC三个亚类；Ⅱ类是β受体阻滞剂；Ⅲ类有延长复极时间作用，现认为与钾通道抑制有关；Ⅳ类是钙离子拮抗剂。不属于上述四类而有治疗心律失常作用的药物可称为其它类，如洋地黄制剂、阿托品及腺苷等。分类虽然按药物的主要药理作用划分，但是未能体现一种药物的多种电生理－药理作用及疗效和副作用的多样性。但是上述分类表达简单，基本体现了药物的主要作用，至今国内外临床上仍在普遍应用。
九十年代提出的“西西里策略”(Sicilian Gambit)在Vaughan-Williams分类的基础上，以心律失常发生机制和药物作用的离子通道为基础，扩展抗心律失常药物的分类，但目前尚不适宜在临床普遍应用。
一、病例选择
入选条件要根据药物的特征及试验目的而定。基本要求：一是心律失常的表现比较恒定而便于评价，二是保证安全。诊断心律失常的种类应有可靠的证据，一般通过心电图及动态心电图检查获得正确诊断。为观察阵发性心律失常的预防疗效，需要对发作的频度、持续时间及间隔时间作出明确规定。如室性早搏（室早）每分钟或每小时多少次，或者室性心动过速（室速）发作连续多少次以上等。患者的主诉只能作为参考，不能作为依据。
心律失常发生太少者，由于不易观察而不宜作为对象。心律失常的基础心脏病也须在入选条件中加以规定。对有自愈趋向的疾病，如急性心肌炎，除非以安慰剂对照，一般不列为评价对象。有些情况下特地规定急性心肌梗塞后患者为对象，如在CAST试验中［19］。心功能也是常须考虑的条件，除非专为研究药物对心功能的影响，由于多数抗心律失常药有抑制心功能的作用，一般不考虑重度心力衰竭患者为对象。对有严重肝或肾脏疾病者、严重疾病试验期间有寿命影响者、对药物过敏者以及孕妇、乳母均不作为研究对象。
二、试验设计
设立对照组并随机入选病例是获得科学结果的关键。当前的临床试验除了用安慰剂作对照，不少试验将一种确知疗效的药物作为对照进行比较，以便了解另一试验药物效果的优差。有条件可采用双盲或交叉盲法。对照可以是平行也可以是交叉的。无论平行或交叉设计，都应该随机分配。在进入随机之前都有一个导入期，如原已用过抗心律失常药则尚需有一个冲洗期，该期长短视原用抗心律失常药的半衰期长短而定，应历5个半衰期。一般的抗心律失常药半衰期较短，冲洗期为2周；但如原服用胺碘酮，则至少须有5个月的冲洗期。冲洗期间给安慰剂。
三、疗效评价
根据1979年中西医结合会议制定的疗效标准：显效为心律失常消失或减少90％以上，有效为心律失常减少50％以上，无效为未达到有效水平。若治疗后心律失常比治疗前增多则属于恶化，或反映药物有致心律失常作用。按此法可以统计达到显效、有效、无效的病例数及其百分比。
对设立安慰剂或有效药物作对照组者，应该统计各组治疗后的心律失常发生频率数的差别，并对治疗组与对照组作统计分析，以了解有否达到显著性。对快速持续的心律失常，如心房颤动（房颤）用药物转复为窦性心律，除了观察窦性心律的转复之外，还要统计用药剂量、开始用药到转复成功的时间等。
对一种药物疗效的评价，不仅是统计其对心律失常控制的效果，更为重要的是降低总死亡率，至少不能增加死亡率。对于高危心律失常，如心肌梗塞或心力衰竭合并的室性心律失常，药物对心脏和总死亡率的影响至关重要。因此，减少心律失常率及降低死亡率都是评价抗心律失常药物疗效的重要指标。
四、评价疗效的方法
许多种类心律失常自身变异性大，例如室早的次数在2天间计数的差别可达到85％；又如持续性房颤中自行恢复窦律者可达20％～30％，因此须设立对照组并随机选样，把各种影响因素均衡分配到各试验组。
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