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类风湿关节炎药物治疗进展 |
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效显著［6］，各项临床主客观指标的改善(Ritchie指数，晨僵时间，肿胀关节数，握力，ESR，疼痛计分或分级，医生与患者的系统评估)与其他DMARDs如金诺芬(auranofin)［7］、D-青霉胺［8］相仿。仅9%～12%的患者出现胃肠道、皮肤的轻微副作用。32例RA接受OM-89治疗1～8年(平均5年)的远期疗效耐受性研究，进一步提示其副作用较其他SAARDs低［9］。临床量-效分析研究表明［10］24 mg/d为最佳口服剂量。
OM-89的作用机制尚不清楚，新近的研究提示：①OM-89可能通过粘膜免疫发挥作用。选择性IgA缺乏症患者多合并自身免疫病如RA，观察到这些患者在大量饮用牛奶后循环免疫复合物增加和出现多种抗牛蛋白抗体，推测RA发病与粘膜免疫异常有关；OM-89能增加鼠肠道分泌性IgA水平，该药可能通过提高粘膜免疫，反馈性抑制了亢进的细胞、体液免疫；对狼疮鼠NZB/WF1的研究发现，OM-89可选择性增加抑制性T细胞从肠道粘膜相关Peyer′s斑向周围组织的移行，从而下调自身免疫反应，最终有效地延缓了蛋白尿的发生［11］。②经长期口服给药途径获得免疫耐受［12］。细菌产物通过分子模拟可能打破对自身的免疫耐受，而自身或交叉反应性抗原则可能诱导免疫耐受的重建，口服给药是最佳的诱导免疫耐受途径。OM-89通过长期口服，可引起机体对细菌抗原产生耐受，从而阻止RA之发生和发展。③热休克蛋白(HSP)可能为OM-89主要有效成分。HSP是高度进化保守蛋白，在生物界分布广泛，以“分子伴侣”(molecular chaperone)的形式影响抗原的加工与递呈。HSP属应激蛋白，在RA的滑膜炎症中表达增加，它可能参与了RA的发病。细菌HSP尽管与哺乳动物高度同源，但免疫原性较高，可引起机体的特异性细胞、体液免疫反应。实验表明OM-89与HSP-60/70均可防治动物关节炎［13］。OM-89免疫大鼠可引起对HSP-60/70反应性T细胞增生：反之，免疫HSP-70可诱导特异性OM-89反应性T细胞产生。被动转移HSP表位特异性T细胞或HSP肽免疫接种，可引起自身HSP的T细胞反应。上述资料表明HSP-70可能为OM-89的主要免疫原成分，由OM-89的HSP诱导的自身HSP交叉反应性T细胞对RA的发生发展有保护作用，该HSP特异的T细胞(Th2?)可能介导了体内免疫耐受的产生。④OM-89诱导的体液免疫可能亦起到了保护作用［14］。口服OM-89可诱导大鼠产生IgG2型为主的特异性抗体，该“保护性抗体”可能通过两条途径发挥免疫下调作用：①与自身抗原结合后，其Fc与非特异性细胞的Fc受体结合，从而干扰Th细胞与B前体细胞的相互作用；②使自身反应性T细胞不能作用于被修饰了的自身抗原。IgG2是低补体结合的免疫球蛋白，不易与吞噬细胞的FcγR结合，因而其免疫负调作用以后一种可能性大。
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