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类风湿关节炎药物治疗进展 |
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叶霜 孙凌云
类风湿关节炎(RA)的治疗用药分为：经典的非甾类消炎药(NSAIDs)和作为二线用药的改变病情的抗风湿类药(DMARDs)或称慢作用抗风湿药(SAARDs)。由于90%的RA患者在发病2年内即出现骨侵蚀，所以早期积极地使用DMARDs的策略已被普遍接受［1］。但由于该类药物有较严重的副作用及/或疗效不佳，患者个体平均使用DMARDs的时间仅为2～3年，而使用超过5年者仅占总数的20%。近年来，随着对RA发病机制的深入研究，用于阻断RA发病环节中的靶位点的新型免疫抑制剂和调节剂不断问世，取得了令人可喜的疗效。现介绍几种新的药物如下。
1 细胞因子拮抗剂(etanercept/remicade)
RA的病理特点为：活化的T细胞、巨噬细胞、浆细胞等炎性细胞滑膜浸润，并分泌大量细胞因子，从而介导了滑膜免疫炎症的产生。在RA细胞因子的研究中，以肿瘤坏死因子(TNFα)倍受瞩目［2］。目前认为TNFα启动了RA细胞因子的瀑布反应(cytokine cascade)。动物实验证实：过度表达TNFα基因的转基因鼠可发展为多关节炎，而抗TNFα单克隆抗体可以抑制其发病；此外，抗TNFα单抗对胶原诱导性关节炎也有抑制作用。而金盐的抗风湿作用机制可能亦是通过抑制TNFα的转录而发挥疗效，其他DMARDs如甲氨蝶呤(MTX)、D-青霉胺亦有干扰TNFα产生的作用，提示阻断TNFα是治疗RA的重要环节之一。
作用于TNFα靶点的生物制剂有：①嵌合人—鼠的抗TNFα单克隆抗体(remicade，cA2，infliximab)；②人的抗TNFα单克隆抗体(CDP571)；③可溶性TNFα受体与Fc的融合蛋白(etanercept)。临床研究发现：单剂cA2(10 mg/kg)静脉注射4周后重复，58%患者可获得50%以上的临床改善(Paulus临床疗效反应标准)，但同时半数患者血清中可测出cA2特异性的抗嵌合体抗体。理论上人重组的抗TNFα单克隆抗体应优于cA2，可减少抗独特型抗体反应，但其临床疗效与cA2相当。etanercept 是人重组P75可溶性TNFα受体二聚体与人IgG1Fc段的融合物，较上述两种TNFα靶制剂表现出更好的耐受性和非免疫原性的特点。RA多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究结果发现：经etanercept(16 mg/m2，皮下注射，每周2次)治疗3个月后，按照美国风湿病学院疗效判定标准(ACR标准)［3］，达到20%ACR改善者占62%～75%，达到50%ACR改善者占40%～57%；而安慰剂组相应仅分别为14%～23%和5%～7%，肯定了etanercept的疗效［4］。全部病例治疗后未检测到抗etanercept抗体。
remicade 的Ⅲ期临床观察发现［5］：30周疗程中合并感染者占6%，17%的患者出现较严重的药物反应，428例患者中4例合并恶性肿瘤(B细胞淋巴瘤，乳腺癌复发，皮肤鳞癌，恶性黑色素瘤各1例)。前述etanercept为期6个月的临床研究中，未见明显的剂量相关毒副作用，仅个别患者因注射局部反应而停药，耐受性较好。TNFα靶制剂对自身免疫病、感染、恶性肿瘤的影响及远期疗效和安全性，尚有待大样本、长期的临床验证。
其他参与RA发病的细胞因子有：由单核吞噬系统分泌的IL-1，T细胞自分泌与旁分泌引起淋巴细胞克隆活化的IL-2，由Th2细胞产生的具有抗炎活性及下调免疫作用的IL-10、IL-4，介导趋化作用、免疫应答的刺激因子如细胞间粘附分子-1(ICAM-1)，抑制免疫反应、参与损伤修复的转化生长因子(TGF-β)等。不同的生物制剂作用的靶点不同，分别作用于IL-1、IL-2、ICAM-1的有IL-1受体拮抗剂，IL-2和ICAM-1单克隆抗体，作用于多个靶位点的细胞因子有rIL-4、rIL-10、TGFβ、rIFNγ等。
2 免疫耐受诱导剂(OM-89)
OM-89是具有免疫调节作用的由大肠杆菌提取的慢作用抗风湿药，主要成分是无内毒素(＜0.1 μg/mg)的大分子糖脂蛋白。
动物实验证实OM-89可预防佐剂性关节炎及其他类型关节炎的发病。随机双盲或开放的临床试验研究表明：OM-89具有较好的疗效和良好的耐受性。OM-89较安慰剂疗[1] [2] 下一页
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