甘油三酯肾毒性及其加重大鼠阿霉素肾病的初步研究

　　2.5肾组织纤连蛋白(FN)和转化生长因子β(TGF-β)的蛋白表达对肾组织匀浆上清液进行FN蛋白含量测定的结果表明，试验结束时肾组织FN含量F组大鼠较C组无明显变化，而A组大鼠显著升高，FA组升高更明显，予降脂药物后FAB组则有所下降，差异有显著性(P<0.05)。肾组织含量变化趋势与FN一致，见表4。

　　表4各组大鼠肾组织中FN和TGF-β1的蛋白含量(略)

　　注：与C组比较P<0.05 ，**P<0.01;与FA组比较△P<0.05

　　3讨论

　　肾脏病进展过程中受到多种因素的影响，其中高脂血症是加速肾脏病进展的重要因素之一。但既往的研究多侧重于高胆固醇血症对肾脏的致病作用及其机制的探讨，而对高TG血症与肾脏病的关系研究较少。

　　高TG血症广泛存在于多种肾脏疾病如肾病综合征[3]、糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭非透析和透析患者中[4]。鉴于高胆固醇血症对肾脏的肾毒性已经基本明确，人们很自然地推测高TG血症是否具有肾毒性。有临床研究结果表明，肾脏病患者血清TG水平与尿蛋白排泄量呈正相关[5];而且原发性肾脏疾病患者血清TG及apoE水平与肾小球滤过率(GFR)的下降具有显著的相关性，而且富含TG的apoB比富含胆固醇的apoB肾功能的下降相关性更强，TG水平高者，肾功能下降更快[6]。

　　本研究以SD大鼠为研究对象，试图明确外源性高TG血症是否具有肾毒性，对原有肾脏病的大鼠肾脏损害有无加重作用，以及采用药物降低血TG水平对肾脏有无保护作用。

　　本课题的结果表明，果糖诱导的食饵性高TG血症大鼠尿蛋白排泄量较少，肾脏病理改变较轻，肾脏内基本上没有脂质沉积;伴有内源性高TG血症的阿霉素肾病大鼠喂食果糖加重高TG血症的同时，大鼠尿蛋白排泄量显著增多，肾脏病理改变加重，肾小球和肾小管内均见脂质沉积;而以吉非罗齐降低大鼠血浆TG水平后大鼠尿蛋白排泄量减少以及肾脏病理减轻，肾脏内脂质沉积明显减少。这些结果初步从症状和形态学方面证明，高TG血症的确具有肾毒性，且可加重阿霉素肾病的进展和恶化。

　　对肾脏内反映细胞外基质增生的肾皮质FN[7]和TGF-β[8]的研究表明，二者含量以及后者的mRNA表达在伴有内源性高TG血症的阿霉素肾病大鼠均较单纯食饵性高TG血症的健康大鼠显著增加或增强;而以吉非罗齐治疗后，随着血TG水平的下降以及大鼠尿蛋白排泄量和肾脏病理改变的减轻，肾皮质内FN和TGF-β的含量也下降，TGF-β mRNA表达相应减弱。

　　TG肾毒性的发生机制目前尚不清楚。目前研究认为，高TG血症对肾脏的损害与脂质在肾小球内的沉积、TG对系膜细胞的影响以及肾小球内单核-巨噬细胞的聚集并活化有关。脂质在肾小球内的沉积从机制上可分为受体介导性和非受体介导性。TG对系膜细胞的作用表现在细胞膜上TG受体与血液循环中的TG结合并将其摄入细胞内、系膜细胞的增殖、产生活性氧分子以及细胞外基质如FN的增生分泌过多。肾小球内皮细胞的损伤，导致肾小球内单核-巨噬细胞的聚集并激活，进而释放出细胞因子如TGF-β等、蛋白酶以及活性氧分子等，并使内皮细胞促凝活性增强，血管舒缩物质活性改变，肾小球内纤维素沉积，FN等细胞外基质增多。最终肾小球逐渐趋于硬化。晚近研究表明，高TG血症和高胆固醇血症均可能在早期首先造成肾小球脏层上皮细胞(足细胞)变性以及小管间质细胞激活损伤，后期才引起系膜细胞增殖，系膜外基质分泌过多[9]。

　　综上所述，本课题研究结果表明，TG确具有肾毒性，大鼠原有阿霉素肾病可因血浆TG水平升高而加重;而有效地降低血浆TG浓度可延缓肾脏病的进展和恶化。提示临床上重视和治疗肾脏病高TG血症的重要性。而“TG肾毒性”确切的发病机制有待进一步深入研究。

　　(本文图片见封三)(略)

　　参考文献

　　1Samuelsson O,Attman PO,Knight-Gibson C,et al.Complex apoprotein B-containing lipoprotein particles are associated with a higher rate of progression of human chronic renal insufficiency.J Am Soc Nephrol，1998，9(3):1482-1488.

　　2Okuda S,Oh Y,Tsuruda H,et al.Adriamycin-induced nephropathy as a progr

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