甘油三酯肾毒性及其加重大鼠阿霉素肾病的初步研究

　　1.3实验周期和方法实验周期为16周。在实验前、实验后第2、8和16周末称量体重，并分别抽空腹血查肾功能、肝功能、血总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)。抽血次日留24h尿测尿蛋白定量。实验结束时采血留尿后宰杀动物，留肾组织分别行光镜HE、油红O(ORO)染色病理学观察。并测定肾组织中FN的分布以及转化生长因子β(TGF-β)的蛋白和基因表达。采用磺基水杨酸法测定尿蛋白定量，采用酶法测定血TC、TG，以常规生化分析仪测定肾功能、血白蛋白和球蛋白。以免疫组化法观察肾脏内FN的分布，以ELISA法测定肾组织中TGF-β的表达。

　　1.4统计学处理所有指标均以均数±标准差(±s)表示，采用配对资料t检验进行统计学分析，以P<0.05表示为统计学差异有显著性。

　　2结果

　　2.1肝、肾功能变化实验周期内，各组大鼠肝功能和肾功能均无明显的变化。

　　2.2血脂变化实验进行到2周时，F组和A组大鼠血清TG、VLDL水平升高，FA组大鼠血清TG、VLDL水平进一步升高，均显著高于C组(P<0.01);而胆固醇、LDL、HDL和LP(a)水平与C组相比差异无显著性;FAB组大鼠2周时各项血脂指标与除C组以外的各组差异无显著性，显著高于C组(P<0.01)，但8周时血清TG、VLDL水平较FA组明显下降(P<0.01)，而较F组和A组大鼠血清TG、VLDL水平差异无显著性，见表1。

　　2.3各组大鼠尿蛋白排泄量的测定C组和F组大鼠实验周期中尿蛋白排泄量无明显变化，A组大鼠自实验第2周起尿蛋白排泄量明显增加，至实验结束时排泄量最多;FA组大鼠在第2周起的各个时间段尿蛋白排泄量均显著高于A组，而FAB组大鼠在第2周起的各个时间段尿蛋白排泄量均显著低于FA组，其中实验结束时的尿蛋白量较FA组减少差异有显著性(P<0.05)，见表2。

　　表1实验过程中各组大鼠血脂水平(略)

　　注：与C组比较P<0.05 ，**P<0.01;与FA组比较△P<0.05

　　表2实验过程中各组大鼠尿蛋白排泄量的变化(略)

　　注：与C组比较**P<0.01;与FA组比较△P<0.05

　　2.4肝、肾病理改变

　　2.4.1常规HE染色实验结束时C组大鼠肾组织内未见肾小球细胞及系膜基质的增加，肾小管和间质、肾血管均未见病变。F组大鼠肾组织肾小球内细胞轻度增生，系膜基质增加，肾小管和间质未见明显病变，部分肾血管壁增厚，内弹力层增生。而A组大鼠肾小球显著增大，与肾小球囊粘连，球内细胞明显增多，细胞外基质增多，球内部分区域玻璃样变和纤维化;多数肾小管管腔扩张，部分肾小管管腔极度扩张，腔内充填蛋白管型，小部分小管萎缩，间质少量炎细胞浸润(见图1);FA组肾小球和肾小管病变均较A组加重，表现为肾小球内节段性硬化灶增多，百分率增加，大量肾小管腔内充满蛋白管型，间质炎细胞浸润增多，并伴间质纤维化，部分肾小血管管壁增厚，管腔狭窄，腔内可见粥样硬化斑块(见图2);而FAB组大鼠肾小球、肾小管病变均较FA组有不同程度的减轻，肾小球局灶性硬化百分率下降，间质炎细胞浸润和纤维化减轻，肾小血管病变改善。以上结果提示降甘油三酯治疗对阿霉素肾病病程和病理的改善作用。

　　2.4.2ORO染色实验结束时，C组大鼠肝和肾组织切片上没有发现脂质的沉积， F组大鼠肾组织中未见脂质沉积，而肝组织中见较多沿汇管区呈放射状大小不等的红色的阳性脂质沉积。A组大鼠肾组织切片上见肾小球内较少的脂质沉积，沉积部位主要在肾小球内(见图3)，肾小管相对较少，肾血管壁内未见脂质沉积;FA组大鼠肾组织内则见多数肾小球内大块状脂质沉积(见图4)，部分肾小管壁上也见脂质沉积，呈灶性分布，肾血管壁内也未见脂质沉积;FAB组大鼠肾小球和小管内脂质沉积均较FA组减少，程度减轻，脂质沉积同样未累及肾血管。

　　2.4.3免疫组化观察肾组织切片行纤连蛋白(FN)和免疫组化，结果示：C组和F组大鼠肾组织内两种蛋白的表达很少，而A组大鼠肾组织内FN和TGF-β1表达明显增强，主要表达部位在肾小球和肾血管，肾小管间质几乎无表达。FA组大鼠肾组织两种蛋白的表达更强，而以降脂药物吉非罗齐降低血中甘油三酯水平，则使两种蛋白表达受到抑制，见表3。

　　表3各组大鼠肾组织

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