随MMP2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导，可与MMP1、2、3呈1∶1结合;TIMP3(相对分子质量24 000)最初是从SV240转化的鸡胚纤维细胞中分离出来的，仅存在于ECM中。TIMP4(相对分子质量22 600)在ECM的组织特异性调节循环中起着很重要的作用。TIMPs是多功能分子，不仅抑制MMPs的活性，且具有细胞生长因子样作用，促进成纤维细胞(成肌纤维细胞)增生及胶原合成，使ECM沉积并抑制其降解[11]。TIMPs可调控ECM代谢和抑制血管的生成，还可抑制肿瘤细胞的发生、侵袭和转移。TIMP1和TIMP2能刺激多种细胞增殖并且抑制活化的肝星状细胞(HSC)凋亡。TIMPs调节肿瘤细胞与基质的相互作用，在肝癌侵袭过程中扮演十分重要的角色，TIMP1可能是肝癌肺转移的标志[6]，TIMP2与肝癌预后显著相关[12-13]。
3 MMPs/TIMPs与肝癌
3.1 在肝癌中的表达
对MMPs/TIMPs在肝癌中的表达情况仍有争议。有报道称，在肝细胞癌中MMPs表达为阴性，而TIMPs在肝细胞癌(HCC)中表达同样明显减少甚至为阴性[14]。但谢玉梅等[15]研究发现,正常肝组织和肝转移的高分化腺癌组织中无TIMP1、2表达,而HCC无论是癌组织还是癌旁组织二者均有表达,阳性信号分布在胞浆内,且TIMP1的表达强于TIMP2。Lichtinghagen等[16]报道，正常肝细胞中有MMP1、2、3、9、11的表达，但未检测到MMP7。HCC中MMPs表达类型与正常肝区别不大，但在表达量上存在不同，MMP3、MMP10、MMP2、MMP9、MMP1表达增强，MMP11无改变。此外，Sakamoto等[17]报道小肝癌细胞MMP9出现过量表达，但蔡阳等[18]研究发现HCC组织中MMP9表达与肿瘤大小、病理分化无关，正常肝、HCC及癌旁组织均有MMP9 mRNA表达，而在19.1% HCC病例癌旁组织MMP9 mRNA的表达与癌组织相等或反而增高。另有报道成纤维细胞中高表达的MMP1与肝癌的恶性预后有关[13]。
3.2 参与肝癌的侵袭、转移
肿瘤侵袭转移必须首先去除基底膜的机械屏障，MMPs在此过程中起重要作用[1]。胡劲松等[19]研究发现肝癌细胞中高表达MMP9，低表达TIMP2，这可能是肝癌细胞侵袭、转移的主要基础。而MMP2并无重要作用，与肝癌预后关系不密切。Kuyvenhoven等[20]用ELISA法检测了91例肝病患者血浆MMP2和MMP9水平,与正常对照相比,MMP2含量在慢性肝病和肝癌中明显升高,并随ChildPugh分级增加而增高。由于慢性肝病和肝癌患者血浆MMP2的水平相似,故认为不能将其作为诊断标志物。但刘玮等[21]研究显示MMP2在HCC组织中表达上调，且与肿瘤大小、分化程度、静脉浸润、TNM分期相关，提示MMP2阳性表达者预后不良。近期，陈连周等[22]发现MMP9在HCC癌组织和癌旁组织中的表达阳性率高于正常肝组织，但TIMP2在HCC癌组织中表达阳性率低于癌旁组织和正常肝组织，而且TIMP2表达随癌的转移而降低。而Altadill等[13]新近研究表明基质细胞中高表达的TIMP2与肝癌侵袭转移相关，这可能因为TIMPs是多功能蛋白质，除可抑制MMPs外，还可以直接促进肿瘤转移[23]。
3.3 在肝癌治疗中的临床意义
在肝癌的治疗中，手术切除被认为是首选的方法。肝癌的病死率很高，术后转移和复发是影响患者术后长期生存的首要原因。对MMPs的研究有助于了解肝癌的侵袭转移机制。Mckenna等[24]研究了MMPs及TIMPs在肝癌输出淋巴结中的表达情况，发现除淋巴细胞持续高表达的TIMP1无明显变化外，MMP2、7、9及TIMP2 mRNA在HCC输出淋巴结中的表达量均显著增加。而且MMPs与TIMPs的增加比率不同，这可能与微小转移瘤自身在输出淋巴结中的表达及肿瘤、周边基质细胞和多种细胞因子刺激MMPs的表达有关。输出淋巴结在肿瘤侵袭转移中起重要作用，因此可用输出淋巴结中MMPs和TIMPs mRNA的表达情况反映肿瘤的整体特征。Cheng等[25]在探索加强放射促进HCC侵袭的分子机制时发现，加强放射治疗可使MMP9 mRNA、蛋白水平及活性上调，而MMP9反义核苷酸可抑制这种上调进而阻止加强放射治疗导致的HCC侵袭。随后进一步研究发现加强放射治疗可通过PI3K/Akt/NFкB信号转导通路，而不是AP1通路增加MMP9的活性从而加速HCC的侵袭。毕明俊
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