子、胶原结合活性、FⅧ结合能力等项目。最难鉴别诊断的是vWD 2N。vWD 2N与轻型血友病相似，其FⅧ在5%~30%之间，无出血时间延长及血浆vWF的降低,而且临床表现也较为相似,其鉴别诊断可参见表1。表1 轻型血友病A 与 vWD 2N型 的鉴别诊断显然，如果在另一端结合部位产生缺陷，即在FⅧ分子与vWFC1的结合部缺陷，也可出现同样问题。表2显示了FⅧ的各种突变以及与vWF结合能力的变化。表2 FⅧ各种突变与vWF结合能力
这些患者功能性FⅧ的分泌力降低，故也被列为血友病A的范畴。其它需鉴别诊断的是FⅤ和FⅧ的联合缺陷。轻度血友病A，为常染色体遗传，仅涉及FⅧ，联合缺陷不在FⅤ基因中亦不在FⅧ中。但为了翻译后加工的需要，出现了一伴侣蛋白质，且细胞分泌出两种结构似的凝血因子。诊断需测定FⅤ的水平。典型病例，其FⅤ和FⅧ均在5%~50%间。
轻型血友病B需与维生素K依赖因子的联合缺乏(包括FⅡ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)相鉴别。获得性缺陷见于维生素K缺乏、肝病、或使用于维生素K拮抗剂如华法林等。先天性缺陷见于γ谷氨酰羧酶基因突变及维生素K环氧化物还原酶的基因突变。
5 轻型血友病的分子学基础
5.1 血友病A 对101例轻度血友病和中度血友病A所作的调查表明，绝大多数患者没有联系。Schwaab等报道86% 的患者为错义突变所致。少数病人检测时可见FⅧ活性降低程度明显大于FⅧ抗原降低的程度，此称为交叉反应物(CRM)阳性。对这一现象的解释是源于一位患者的基因突变导致其FⅧ分子A2区电荷改变而致活化的FⅧ迅速降解，故患者虽能产生和分泌正常含量的FⅧ，但活性减弱。这种突变者在FⅧ测定时其一期凝血和二期凝血可出现差异。见表3。表3 FⅧ突变测定时其一期凝血和二期凝血的差异
在某些地域，由于通常的“建立者”效应，某一种突变可在轻度血友病中占优势。冰岛对此已有报告。意大利北部也有类似报告，32%的病者可有FⅧ基因外显子13的复制，故分子无活性，而导致严重血友病。由于外显子“阻隔”现象，一对13外显子中，其中一个未解读(选择剪接)，此时可产生少量的正常FⅧ分子，从而表现为轻型血友病。
5.2 血友病B 估计97%轻度血友病B病者，有错义突变。这种突变可使得与FⅦ-组织因子互相作用减低。因而使得FⅨ的活性降低，FⅨ活性的降低的原因：①与FⅧ的亲和力降低;②如果其氨基酸在催化区被替换，FⅨ活性亦降低(Amish安曼派教徒人群中常有此突变)。FⅨ羧基端部分突变(残基403-415)可致肝细胞分泌的因子受损，但分泌的分子有正常功能。
多数FⅨ突变类型为：在青春期前FⅨ水平低下，之后每年可升高5%，最高可升至约60%， 1982年荷兰人群中首次报道，此被称为血友病B Leyden。应指出的是，一般正常的儿童，其FⅨ活性的增加与肝脏的成熟平行关系，FⅨ基线为50%，在5岁前增加较多，而在青年期为其第二次增长高锋。见图1。图 1 正常人FⅨ增加与年龄关系及血友病B Leyden
FⅨ增加与年龄的关系
血友病B Leyden被鉴定出的点突变为促进区内核苷酸-20、-6、-5及外显子1核苷酸+8、+13的突变。FⅨ促进区含有肝细胞核因子4(HNF4)的连接部位，是类固醇激素超家族受体中的转录因子。
血友病B Leyden虽HNF4与促进区连接受损，但仍可反式激活FⅨ。这可使青春期睾丸素水平的增加得到部分遏制。
6 治 疗
轻型血友病在进行大型手术及遭遇创伤时，因子浓缩物的使用是必不可少的。治疗原则与重型血友病要求的靶位水平一样，需频数给予快速弹丸剂，特别是开始时。不论是给快速弹丸剂还是在持续输入浓缩物时，均需达到靶位水平，在缺乏的因子基线水平升高后再减少浓缩物用量。然而，轻度血友病还可选择其他治疗。轻度血友病因子水平在其上线者(接近20%的水平)行小手术时，治疗时选用纤维蛋白溶解抑制剂即可。如止血环酸(20 mg/kg口服，或10 mg/kg，每8 h静注1次)，可用于任何累及黏膜的外科手术。拔牙、口腔冲洗(漱口或呑咽)使用止血环酸也是安全有效的。
轻型血友病A亦可采用醋酸素氨加压素(DDAVP)。该药为改变因子浓度的一种制剂。30年前，Mannucc发现DDAVP可将FⅧ水平在原水平基础上提高3倍，从而将其作为对轻型血友病外科手术止血的治疗方案。使用这一药物治疗挽救了很多上世纪70年代未至80年代初因输血传播了病毒的意大利裔轻型血友病患者。用药方案：剂量0.3 mg/kg，术前1 h皮下给药，每8 h重复给药1次至24 h,或根据
上一页 [1] [2] [3] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文