研究表明利福昔明用于治疗激素无效的重症UC有效,且利福昔明抗菌谱广、安全、耐受性好,该药在胃肠道的吸收量极小,从而保证其局部抗菌作用。
3 免疫抑制药
免疫抑制药作为UC的二线治疗药物,适用于静脉应用糖皮质激素7~10d后无效者。
3.1 较早期应用于治疗UC的免疫抑制药
有嘌呤类药物包括硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、巯嘌呤(mercaptopurine,6MP)和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)。AZA和6MP通过抑制嘌呤核苷酸合成抑制细胞增殖,MTX主要抑制二氢叶酸还原酶,阻碍DNA合成。2.0~2.5mg·kg-1·d-1的AZA,或1.0~1.5mg·kg-1·d-1的6MP对激素依赖或维持缓解期UC治疗有效;6MP能使65%的慢性难治性UC患者获得临床缓解,但停用后87%的患者复发,因此缓解期维持治疗应长期使用;不能耐受者可改为MTX,每周15~25mg,肌内注射[5]。但这些药物起效较慢,毒性较大,最主要的不良反应是骨髓抑制,其次还包括急性胰腺炎、恶心、发热、肝炎和过敏反应等,因此这些药物的临床应用受到了限制。
3.2 环孢素(cyclosporin)
环孢素是一种具有强免疫抑制作用的脂溶性多肽,通过抑制T细胞IL2的产生,影响免疫反应的诱导和进展,从而发挥作用。环孢素在重症UC的治疗中取得很好的效果,静脉用4mg·kg-1或口服4~9mg·kg-1可成功地诱导缓解,即使较低剂量也有效且不良反应少。在监测血药浓度的情况下用小剂量的药物能保证疗效,并可减少不良反应的发生。一项随机、双盲、甲泼尼龙对照研究中,静脉用环孢素4mg·kg-1·d-1治疗严重发作的UC患者,用药8d的有效率(64%比53%)、一年维持缓解率(78%对37%)均优于甲泼尼龙,肾功能无明显下降,该研究表明对于严重的UC患者,环孢素是糖皮质激素安全、有效的替代治疗药物[6]。另一项研究表明应用环孢素可使2/3的激素抵抗型重度UC患者免于手术治疗[7]。环孢素主要用于对激素无效的重症UC患者,使其度过危险期,但应重视环孢素的不良反应如肾毒性、二重感染等,其微乳胶制剂口服疗效不亚于静脉给药且价廉、不良反应少。
4 英夫利昔(infliximab)
英夫利昔是一种抗肿瘤坏死因子α(TNFα)的单克隆抗体,infliximab的应用是近10年UC治疗最重要的事件,目前它已经作为UC的二线治疗药物。英夫利昔分子序列中75%为人源性,25%为鼠源性。英夫利昔对TNFα有很强的亲和力,可与单核巨噬细胞和活化的T细胞膜结合型TNFα结合或与血浆中游离的TNFα结合,并将其中和,从而达到减少TNFα的作用。其作用机制可能为中和TNFα的促炎症作用而发挥药理作用,溶解TNFα并诱导活化的巨噬细胞和T淋巴细胞凋亡,与TNFα结合后也可抑制Thl型细胞因子分泌。现已证明,英夫利昔对中至重度UC患者及对激素和免疫抑制药无反应或不能耐受的、且不适宜接受手术治疗的UC患者均有效[8]。英夫利昔还能有效推迟或者避免结肠切除术。在双盲、安慰剂对照的试验中,Jamerot[9]发现71%的激素抵抗患者在接受英夫利昔治疗后的3个月内避免了结肠切除,而安慰剂组只有33%的患者避免了结肠切除(P=0.017)。另有报道,一例激素与免疫抑制药治疗无效的48岁女性重度UC患者,应用英夫利昔治疗后成功避免了结肠切除术[10]。分析诱导治疗中的剂量-疗效关系,研究提示5mg·kg-1为最佳的剂量,更高的剂量并没有获得更好的疗效[11-12]。有资料显示,单次给药与在0、2、6周3次给药的方式相比,在10周后两者的疗效仅有细微的差别,但是,有证据表明,在短期内3次给药时(第0、2、6周),抗英夫利昔抗体(ATI)产生以及急性、延迟性超敏反应发生的可能性降低[13]。所以,推荐后者的给药方式。治疗缓解后每8周注射10mg·kg-1维持。少数患者对infliximab有不良反应,如输液反应、产生人抗嵌合性抗体(HACA)、迟发性变态反应、产生自身抗体、增加结核潜伏感染激活和其他感染的概率、发生药源性狼疮等。尽管大量研究指出,infliximab治疗UC有一定疗效,但要明确其可行性仍需解决一些问题,如费用,药物疗效的进一步明确,具体治疗方案,长期使用的不良反应的评估等。
5 白细胞分离方法(leukocytapheresis,LCAP)
虽然目前有关UC的发病机制仍不甚明确,但UC发病与免疫异常激活伴随中性粒细胞激活有关已是不争的事实。大量临床证据表明,UC患者循环可溶性免
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