先天性长QT综合征相关突变基因

　　先天性长QT综合征(Long QT Syndrome，LQTS)是因编码离子通道蛋白的基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而引起的一组临床综合征，临床上表现为QT间期延长、ST-T 易变、多形性室性心动过速、尖端扭转性室性心动过速(torsade de pointes，TdP)及发作性眩晕。目前已发现十个与LQTS相关的致病基因，分别是KCNQ1(KVLQT1)、KCNH2(HERG)、SCN5A、Ankyrin-B(ANK2)、KCNE1(MinK)、KCNE2(MiRP1)、KCNJ2、Cav1.2、Cav3、SCN4B、AKAP9、SNTA1，将LQTS分为LQT1～10这10个亚型[1]，如表1。至今，在LQTS致病基因上共发现突变位点500多个，而大部分是LQT1、LQT2和LQT3三型。根据遗传特征临床上分为两种类型，一种是Romano-Ward(RWS)综合征, 体染色体显性遗传，临床常见，不伴有先天性耳聋;另一种是Jervell-Lange-Nielsen(JLNS)综合征，为体染色体隐形遗传，伴有先天性神经性耳聋。LQTS并非一个常见的临床疾病，但由于该疾病发病突然、猝死率高、又多以青少年发病，近年来LQTS的分子生物学研究有了突破性的进展，尤其阐明了基因型和表现型关联性，为遗传学研究成果应用到个体化治疗提供了一个典范，LQTS已成为近年来心血管病领域内的一个研究热点。作者就此方面的研究进展综述如下。

　　1 KCNQ与KCNE1

　　1.1 KCNQ1与LQT1

　　(1)KCNQ1结构与功能

　　1996年，Wang等[2]首先克隆了位于11p15.5的KCNQ1基因。它由16个外显子组成，长约400kb，所有内含子序列在受体剪接区有不变的AG序列，供体剪接区有不变的GT序列，编码KVLQT1蛋白，即延迟整流钾通道缓慢激活成分(slowly activated delayed rectifier potassium channel，IKs)的α-亚单位，由6个跨膜片段(S1～6) 、1个门区及细胞内外的氨基(N-)和羧基(C-)末端组成[1]。(2)KCNQ1作用机制：　　基因突变引起IKs的α亚单位功能受损,IKs钾外流量显著减少，从而延长动作电位时间(Action period duration, APD)，心电图上表现为QTc延长和尖端扭转性室性心动过速，导致LQTS[1]。KCNQ1突变有错义突变、无义突变、剪接突变、氨基酸缺失、移码突变，大部分突变发生在跨膜区或细胞内部分。表1 先天性长QT综合征基因亚型(略)注：Iks：缓慢激活延迟整流钾电流，Ikr：快速激活延迟整流钾电流，ICa2+：L型钙电流，INa :钠电流

　　国外的研究表明，其突变可能通过显性负调控(KCNQ1突变型通过一种“毒性”作用干预正常野生型的功能)或功能丧失机制(只有突变型失去活性)发挥作用的。

　　1.2 KCNE1与LQT5

　　1997年Splawski等[3]首次将KCNE1基因作为第五个LQTS基因进行报道。它在21q22.1～22.2，含有130个氨基酸，结构中仅有一个跨膜区，有3个外显子，2个内含子位于5’-UTR，内含子的供体和受体剪接位点均有GT和AG[1]。MinK蛋白是一种功能性钾通道，编码Iks蛋白的β亚单位。KCNE1基因的突变报道较少，仅占2%。

　　1.3 KCNQ1与KCNE1的关系

　　KCNE1与KCNQ1共同表达形成Iks，KCNQ1编码Iks α亚单位和KCNE1编码β2亚单位。4个α亚单位组成一个四聚体,构成Iks的功能区。β亚单位是α亚单位的主要调节因子，是Iks通道的整合蛋白。MinK蛋白是通过其羧基端片段和KVLQT1的门区相互作用而形成KVLQT1/MinK复合体，从而共同调节通道动力学及提高通道复合体的稳定性[3]。

　　MinK可改变Iks通道的离子选择性以及对电压的依赖性，从而调节后者的功能。尽管MinK能影响Iks通道的失活与开放，但它主要对KCNQ1的影响是使其通道激活的速度减慢10倍，而且MinK/KCNQ1作为整个通道的通透性大约增加3倍(与单一的KCNQ1相比)[3]。

　　MinK除了与KVLQT1组合外, 还与HERG组合。因此MinK会产生LQT1和LQT2的表现型。

　　2 KCNH2与KCNE2

　　2.1 KCNH2

　　(1)KCNH2结构与功能：

　　LQT

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