蛋白激酶C参与脂多糖诱导肺微血管内皮细胞VEGF表达

　　VEGF 是一种能与肝素结合的分子量为34～46 kD 的多肽血管生长因子。VEGF 是一高度特异的血管内皮有丝分裂素,具有双重功能: (1) 增加微血管通透性,促进血浆纤维蛋白外渗; (2) 通过与内皮细胞上两个VEGF 受体Flt1 (fms 样酪氨酸激酶) 和flk(胎肝激酶) 作用,直接刺激内皮细胞增殖，并促进内皮细胞移位,有利于炎症细胞向邻近结缔组织基质扩散,在炎症的发生和发展中发挥了重要作用[4,5]。本文利用LPS为诱导剂来刺激PMVEC ,结果表明:正常PMVEC 仅有微量的VEGF的基础表达,LPS 的刺激能显著促进PMVEC 表达VEGF,呈现时间—剂量依赖方式。提示可能是由于内毒素致伤后,通过某种途径或因素促进了PMVEC VEGF的表达,从而为血管通透性增加提供了物质基础,也是PMN大量于肺内扣押及肺组织广泛损伤的前提。

　　对于LPS引起VEGF表达调控的机制，Ramanathan等报道LPS介导VEGF的表达是NF-κB依赖的。LPS通过与Toll样受体(toll-like receptor 4,TLR-4)结合，激活TNF受体相关因子-6(tumor necrosis factor associated factor-6, TRAF-6),TRAF-6又激活下游的NF-κB诱导激酶(NF-κB-inducing kinase，NIK)，它们又激活I-κB磷酸激酶，引起I-κB磷酸化而降解，从而引起NF-κB的转核活化[6]。PKC是细胞内重要的信号转导通路，可把细胞外刺激转到细胞内，引起核反应，在细胞的增殖、分化和应激的调控中起重要作用。已有研究表明PKC激动剂佛波酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)能显著增加内皮细胞VEGF的表达，而抑制PKC的活性能逆转PMA所诱导的VEGF表达[7]。PKC可能通过增加VEGF mRNA的稳定性上调VEGF的表达。此外，也有研究发现LPS刺激内皮细胞PKC活化而调节细胞通透性改变[8]，那么PKC是否参与了LPS诱导VEGF的表达调控，文献报道较少。

　　本研究结果发现，calphostin C可显著抑制LPS诱导的RPMVEC VEGF mRNA和蛋白的表达，这说明LPS介导的VEGF的转录和翻译至少可部分通过PKC途径实现。Calphostin C是非特异性PKC抑制剂，所以需进一步研究LPS通过某个或几个特异性PKC亚型发挥作用，这也揭示阻断异常的PKC信号通路可能成为防治内毒素休克时血管内皮损伤的新途径，PKC也可作为一个治疗的分子靶点，来控制细菌感染所致败血症、感染性休克和多器官功能不全综合征。

　　【参考文献】

　　[1] Gavard J, Patel V, Gutkind JS. Angiopoietin-1 prevents VEGF-induced endothelial permeability by sequestering Src through mDia[J]. Dev Cell, 2008,14(1):25-36.

　　[2] Yamazaki Y, Nakano Y, Imamura T, et al. Augmentation of vascular permeability of VEGF is enhanced by KDR-binding proteins[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2007,355(3):693-699.

　　[3] Cheng C, Liu H, Ge H, et al. Lipopolysaccharide induces expression of SSeCKS in rat lung microvascular endothelial cell[J]. Mol Cell Biochem, 2007, 305(1-2):1-8.

　　[4] Yamagata M, Rook SL, Sassa Y,et al. Bactericidal/permeability-increasing protein s signaling pathways and its retinal trophic and anti-angiogenic effects[J]. FASEB J, 2006,20(12):2058-2067.

　　[5] McCourt M, Wang JH, Sookhai S,et al. Proinflammatory mediators stimulate ne

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