较高的水平，对HIF-1及VEGF表达的刺激弱。VEGF与其受体结合，通过信号传导，扩张血管并促进血管新生。一定程度的血管扩张和血管新生可增加局部组织的血液供应，改善局部组织的缺氧，达到代偿调节作用。但在慢性缺氧环境下，机体代偿不良时，过度表达VEGF，一方面可过度扩张组织血管，导致组织长期淤血，同时过分刺激血管新生，结果导致组织结构变化，反而影响组织的功能，导致病理状态。本研究发现CMS患者骨髓MVD增加，且VEGF与MVD成正相关，提示VEGF在CMS的发生、发展中发挥着重要作用。同时因VEGF可调节造血干细胞和巨核细胞的生存、生长和分化，可影响造血系统。而低氧可刺激造血细胞产生VEGF，能分泌到骨髓微环境中调节骨髓基质细胞的功能。VEGF的过表达在一定程度上可刺激骨髓细胞的过度增殖。缺氧状态下细胞增生,与血管新生一样,也有两方面的影响。一方面可增加组织的整体功能，红细胞增加可增强携氧能力，有利于机体发挥代偿作用，适应低氧条件;另一方面过度的细胞积累可改变组织原有的正常形态、结构，使其重构，影响其功能，甚至发生失代偿，乃至病理状态。本研究发现VEGF与Hb成正相关，说明VEGF可在CMS的造血系统病理机制中发挥重要的调节作用。
IAP家族是近年来发现的一类细胞内源性凋亡抑制蛋白。IAP家族成员一般包含2或3个串联的杆状病毒IAP重复序列(baculovirus IAP repeat,BIR),只有包含BIR2功能区的蛋白分子才具有结合和抑制凋亡蛋白酶的功能。Survivin是迄今为止发现的最小的IAP家族成员,结构非常独特,N端仅含有一个BIR功能区,梭基末端没有环指结构,代之以α—螺旋结构[8]。Survivin的高表达可以抑制多种因素诱导的细胞凋亡,作用于凋亡通路的下游,通过直接抑制凋亡蛋白酶caspase-3和caspase-7的活性而阻断各种刺激诱导的细胞凋亡[9，10]。Survivin的过表达导致细胞加速向S期转换,抑制G1期的静止,促进细胞增殖。同时与IAP家族其他成员不同, Survivin特异性地表达于细胞周期的G2/M期,通过螺旋结构与纺锤体微管相结合,调节细胞的有丝分裂。Survivin表达于胚胎和发育的胎儿组织,但不表达于成人的终末分化组织。本研究检测CMS 和正常人骨髓组织Survivin蛋白,发现CMS组织中的表达显著高于正常人,同时发现CMS中Survivin与Hb 成正相关，提示其可能通过抑制红细胞凋亡,破坏细胞增殖/凋亡平衡,使红细胞累积而参与CMS的发生发展。有学者研究报告[11]，Survivin 参与了血管形成过程，该研究应用VEGF和BFGF诱导静止期的内皮细胞分裂，检测 Survivin 表达水平发现血管内皮细胞内 Survivin 含量升高了16倍，且在 6～10 h达峰值,24 h开始下降，提示 Survivin可能是血管形成中生长因子诱导的保护性基因，维持血管内皮细胞的正常增殖。研究发现, Survivin是VEGF的目的基因之一,体内新生血管形成过程中Survivin显著上调与VEGF的诱导密切相关。该研究应用选择性反义靶向技术，发现VEGF的抗凋亡作用大部分是通过与VEGFR结合激活PI3K/PKB通路,诱导Survivin表达来实现的，提示VEGF可能是上调Survivin的重要因素之一。本研究发现在CMS骨髓组织中, VEGF与Survivin的阳性表达呈正相关,推测Survivin和VEGF在CMS的发生发展过程中起着重要的协同作用。综合近年文献推测，Survivin和VEGF的关联可能源于二者均为G2/M期的调控分子。一方面，Survivin过表达可使血管内皮细胞克服此期凋亡调控点而有利于完成异常的有丝分裂;另一方面，VEGF作为有丝分裂原可直接和(或)通过促进G2/M期Survivin表达，干扰内皮细胞凋亡，促进其增殖，加速血管生成。
综上所述, CMS骨髓组织中, Survivin及VEGF表达上调, MVD增多,这与CMS临床病理特征和生物学行为密切相关,其表达间存在正相关关系。提示三者可能在CMS的发生发展过程中发挥协同作用,抑制细胞凋亡,促进红细胞增殖和新生血管的生成。联合检测CMS中Survivin、VEGF表达和MVD,有助于深入研究CMS细胞凋亡及血管新生的分子机制,为CMS的临床干预提供新的靶点。
【参考文献】
[1]国际高原医学会慢性高原病专家小组. 慢性高原病青海诊断标准[J]. 青海医学院学报，2005， 26(1)：3-5
[2]许良中，杨文涛.免疫组织化学反应结果的判断标准[J].中国癌症杂志，1996，16(4)：229-231
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