您现在的位置: 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文  

PI3K PKC MAPK信号转导途径及其在支气管哮喘中的作用

、中性粒细胞等的激活、浸润气道并介导的炎症介质释放是气道损伤的关键。已有的文献研究[6]表明PI3K通过产生脂类第二信使分子,导致众多细胞内信号级联通路的活化,可广泛调控上述细胞的炎性效应,如参与Eos、肥大细胞的迁移和脱颗粒作用,影响中性粒细胞的聚集及活化,与CD28协同刺激信号协同促进T细胞的早期活化增殖、介导IL-2分泌、抗T细胞凋亡等。

  研究发现[7],哮喘患者外周血淋巴细胞的PKC活性显著增加,PKC可能参与了哮喘患者外周血T淋巴细胞的活化。目前发现PKC信号途径也参与介导了T细胞的增殖过程。PKC,MAPK,PI3K共同的下游信号分子NF-κB对哮喘患者外周血T淋巴细胞的增殖及凋亡也具有调控作用。提示PKC-NF-κB信号转导途径的激活可能是哮喘的发病机制之一。

  在哮喘患者体内,MAPK使cPLA2磷酸化并导致其激活,释放花生四烯酸,花生四烯酸是前列腺素的前体,前列腺素作为细胞内的信使,可以活化腺苷酸环化酶,该酶活化产生的第二信使cAMP又能激活蛋白激酶A。cPLA2是白三烯,前列腺素,血栓素A2,血小板活化因子和溶血磷脂等炎性介质生成的限速酶,在哮喘发病中起着重要作用。MAPK还可以促进转录因子磷酸化并参与激素抵抗型哮喘的发病机制,其促进胞浆蛋白磷酸化,使其产生白三烯等炎性介质,导致哮喘发作;另外MAPK与生长因子及其它细胞因子对哮喘的发生有协同作用[8]。

  2.2 MAPK、PKC、PI3K信号系统在哮喘气道平滑肌增殖中的作用

  过去一直认为,ASMCs有丝分裂增殖由ERK/PKC信号通路调控。最近研究认为,PI3K及其所引起的信号级联反应作为一个极重要的第二信号通路影响ASMCs增殖。故目前认为ERK和PI3K的激活所介导的信号转导途径是它们诱导ASMC增殖的两条最重要的途径[9],而PKC也参与了其中。

  PI3K通过产生脂类第二信使分子,导致众多细胞内信号级联通路的活化,它在哮喘气道平滑肌增殖中起着十分关键的作用。Scott等首先证实 PI3K的活性与培养的牛气道平滑肌的有丝分裂成正比,应用PI3K抑制剂Wortmannin可显著减少(达90%以上)牛气道平滑肌细胞的DNA合成。并证实p70S6K作为PI3K的下游信号参与此作用。许淑云[10-11]等在研究中发现:哮喘气道平滑肌细胞的增殖活性增加,哮喘组气道平滑肌细胞PKC-α的mRNA和蛋白表达均较正常对照组显著增高,提示PKC及其亚型PKCα可能参与哮喘大鼠气道平滑肌细胞的增殖,在哮喘气道平滑肌增殖的信号转导中具有重要作用。在其随后的研究[7]中进一步发现,PKC,MAPK,PI3K共同的下游信号分子NF-κB可以促使DNA合成增加,导致气道平滑肌细胞增殖。

  2.3 MAPK、PKC、PI3K信号系统的抑制剂对支气管哮喘的治疗作用

  由于MAPK,PKC,PI3K信号转导通路在哮喘病理生理过程中的重要作用,合理的设计MAPK,PKC,PI3K的抑制剂必然成为针对哮喘病因的有效治疗干预方式。在过去的几年里,p38 MAPK抑制剂潜在的治疗角色已在哮喘模型中得到检测[12]。选择性的JNK抑制剂SP600125和SPC105在哮喘模型实验中十分有效。小鼠的哮喘模型实验中,SP600125能明显减少肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞和淋巴细胞的数量,并能抑制嗜酸粒细胞[13]。在支气管黏膜下的浸润,抑制杯状细胞和气道平滑肌细胞的增生。有实验证明,用PI3K的抑制剂Wormannin和LY294002能够抑制气道平滑肌的细胞增殖周期的进行和DNA的合成从而阻碍其增殖[14],而且能阻断气道慢性炎症的发展[6]。PKC抑制剂在哮喘模型中也观察到可显著抑制气道平滑肌以及淋巴细胞等炎症介质细胞的增殖及活化[7,10]。

  3 总结

  MAPK,PKC,PI3K信号系统在哮喘中的作用是复杂多样的,许多问题待深入研究。从信号转导机制探讨哮喘发病机制及哮喘的治疗手段,具有广阔的应用前景。

  【参考文献】

  [1]Cooray S. The pivotal role of phosphatidylinositol 3-kinase-Akt signal transduction in virus survival[J].J Gen Virol,2004,85(Pt 5):1 065-1 076.

  [2]Merlot S,Firtel RA.Leading the way: Directional sensing through phosphatidylinositol 3-kinase

上一页  [1] [2] [3] [4] [5] 下一页


  • 上一个医学论文:

  • 下一个医学论文:
  • 相关文章
    Pilon骨折的诊治体会
    严重Pilon骨折的手术治疗方法探讨
    腓骨内固定加管型石膏外固定治疗复杂P
    胫骨外侧解剖型钢板治疗Pilon骨折35例
    Pilon骨折治疗临床分析
    Pilon骨折手术治疗
    高能量损伤Pilon骨折的手术疗效观察
    外固定架结合有限内固定治疗高能量Pil
    Pilon骨折的诊治体会
    严重Pilon骨折的手术治疗方法探讨
    腓骨内固定加管型石膏外固定治疗复杂P
    胫骨外侧解剖型钢板治疗Pilon骨折35例
    Pilon骨折治疗临床分析
    Copyright © 2006-2012 绿色健康网(www.gio.org.cn) All Rights Reserved.
    声明:网站信息仅供参考,不能作为诊断及医疗的依据。