PI3K PKC MAPK信号转导途径及其在支气管哮喘中的作用

　　1.3 MAPK信号转导途径的特点

　　MAPK通路包括细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)，c-jun氨基端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)/应激活化的蛋白激酶(stress activated protein kinase,SAPK)和p38 MAPK，BMK1ERK5等亚族[4]。其中ERK被丝裂原和促增殖刺激活化，主要对细胞的生长、分裂和分化信号进行传导;而JNK和p38 MAPK主要对炎性细胞因子和多种类型的细胞应激信号(如紫外光、热，渗透压的变化)进行传导[5]。整个Ras/MAPK信号通路在胚胎的发育,细胞的分化、增殖、死亡等生物学过程中具有重要的调节作用,活化一些转录因子、蛋白激酶等,引发多种生物学效应。

　　MAPK家族中每一种激酶都有其亚型或同种型,它们通过对底物的选择,使不同的信号通路具有特异性。ERK信号转导通路，目前已发现ERK蛋白激酶有3种亚型,即ERK1,ERK2和ERK3。在此通路中,细胞外刺激通过磷酸化反应激活小G蛋白Ras,后者是Raf的激活者,Raf蛋白具有MAPKKK活性,它通过使MEK1(MAPKK1)和MEK2(MAPKK2)的丝-苏氨酸磷酸化而激活MEK1和MEK2,进而激活ERK1，pERK2,从而自Ras到ERK形成一条由蛋白质分子组成的链状信息传递通路。目前研究证实PKC参与了对Raf的直接磷酸化,但研究发现这种磷酸化并不足以使Raf 激活MEK,提示完全激活Raf可能需要Ras和PKC的共同作用。

　　JNK信号转导通路:JNK能使c2Jun N端转录区活性区中的Ser63和Ser70磷酸化,从而提高其转录活性,因发现其与应激密切相关,故亦称为应激活化蛋白激酶(SAPK)。在哺乳动物中,JNK由JNK1，JNK2，JNK3组成。其上游激酶MAPKK为MKK4和MKK7,MKK4和MKK7的上游激酶目前尚不完全清楚,可能为MEKK1、MLK以及MUK。

　　p38 MAPK信号转导通路:p38 MAPK在体内分布广泛，具有4个亚型：p38α、p38β、p38γ、p38δ。p38α、p38β在各种组织中广泛存在，p38γ主要存在于骨骼肌中，p38δ则多见于睾丸、胰腺、前列腺、小肠、唾液腺、垂体和肾上腺等处 。p38 MAPK途径主要被促炎因子(TNF-α、Ⅱ-p)、应激刺激(紫外线、过氧化氢、热损伤、高渗透性损伤)、脂多糖、蛋白合成抑制剂、细菌病原体及其产物等激活。目前认为MKK6和MKK3是p38 MAPK的上游激酶,它们能使p38 MAPK催化区TGY基序中的苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化进而使其激活,其中MKK6是激活p38 MAPK的主要激酶。p38被激活后可进入到细胞核或转移到其他部位，主要参与应激条件下细胞的免疫调节、炎症反应和细胞凋亡过程[5]。

　　1.4 三条信号通道的相互联系

　　生物机体内信号系统错综复杂，形成一个网络;MAPK、PI3K、PKC信号系统也相互影响，共同调控着机体的内环境变化。

　　PI3K催化生成的产物可激活PKC-ε和PKC-λ，其分别调控NF-κB,AP-1的活化。PKC-α,PKC-β,PKC-γ活化后可使raf-1磷酸化而激活， 活化的raf-1通过MAPK级联反应激活MAPK，活化的MAPK再活化一些转录因子、蛋白激酶等,引发多种生物学效应。而ⅠB型PI3K对MAPK的活化则与丝裂原刺激导致的细胞生长增殖有关。

　　2 MAPK、PI3K、PKC信号系统与支气管哮喘的关系

　　气道慢性炎症和气道重构是支气管哮喘的重要特征。在哮喘气道慢性炎症过程中,嗜酸粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、肥大细胞等通过释放炎症因子及细胞因子起作用;哮喘的气道重构则以气道平滑肌细胞增生肥大、上皮下胶原纤维沉积等为特点。PI3K、PKC、MAPK信号途径在哮喘发病机制中的许多环节上都起着重要作用。

　　2.1 MAPK、PKC、PI3K信号系统干预哮喘患者气道炎症反应的过程

　　慢性气道炎症是哮喘的本质,嗜酸粒细胞(Eos)、T细胞、肥大细胞

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